Suite

9 : Projet de manuel - Géosciences


  • 9.1 : Présentation
    • 9.1.1 : Importance des sédiments
  • 9.3 : Sédiments et strates
    Principes de base de la sédimentologie et de la stratigraphie, y compris l'uniformitarisme, l'horizontalité originale et la loi de Walther (2019)
  • 9.4 : Débit de fluide
    Nombre de Reynolds, écoulement laminaire versus turbulent, couche limite, sous-couche laminaire, contrainte de cisaillement du lit, révision de la loi de Walther (2017)
  • 9.5 : Transport des sédiments
    Contrainte de cisaillement du lit, effet Bernouli, charriage et sédiments en suspension, diagramme de Hjulstrom (2019)
  • 9.6 : Formes de lit
    Stratification, stratification, litière, formes de lit, ondulations, dunes, stratification plane supérieure (2019)
    • 9.6.2 : Explorer la stratification croisée
  • 9.7 : Faciès sédimentaire
    Une introduction au concept de faciès sédimentaire
  • 9.8 : Introduction à la stratigraphie
  • 9.10 : Environnements glaciaires
    Les environnements glaciaires sont définis comme ceux où la glace est un processus de transport majeur. La viscosité élevée de la glace rend tout transport de glace des sédiments laminaire. Ainsi, les tailles de grains ne sont pas triées. Tous les sédiments sont transportés ensemble, avec la glace, et se déposent lorsque la glace fond. Cependant, l'eau liquide et le vent peuvent également transporter des sédiments dans ces environnements. Le transport par le vent est courant lorsqu'il y a peu de végétation. Le transport de l'eau liquide se produit lorsque la glace fond.
  • 9.11 : Rivières
    Transport de sédiments par les rivières, les milieux de dépôt associés et les dépôts fluviaux. Les rivières sont responsables de la plupart des transports de sédiments des montagnes vers les basses terres et les océans. Ils font le plus pour égaliser la topographie créée par les processus tectoniques. Les rivières sont constituées de dépôts de canaux, de berges et de berges ou de plaines inondables. La plupart des sédiments et de nombreuses caractéristiques des rivières sont contrôlés par les vitesses d'écoulement communes les plus élevées.
  • 9.12 : Dépôts marins
    Transport de sédiments et structures sédimentaires en raison des vagues, des tempêtes et des marées.
    • 9.12.1 : Courants de marée et faciès
    • 9.12.2 : Vagues et plages
    • 9.12.3 : Tempêtes
    • 9.12.4 : Deltas et estuaires
    • 9.12.5 : Estuaires
  • 9.14 : Interprétation des colonnes stratigraphiques
    Cinq étapes pour analyser les colonnes stratigraphiques
  • 9.9 : Altération et érosion
    La formation de sédiments par altération. Transport de masse de sédiments.
    • 9.9.1 : Altération
    • 9.9.2 Érosion

Meilleurs livres d'apprentissage automatique (mis à jour pour 2020)

Nouvelle année, nouveaux livres ! Comme je l'ai fait l'année dernière, j'ai trouvé les meilleurs titres récemment publiés sur l'apprentissage en profondeur et l'apprentissage automatique. J'ai fait ma juste part de creuser pour dresser cette liste afin que vous n'ayez pas à le faire.

Voici la liste des meilleurs livres d'apprentissage automatique et d'apprentissage profond pour 2020 :

  • Machine Learning pratique avec Scikit-Learn et TensorFlow (2e édition) par Aurélien Géron
  • Le livre d'apprentissage machine de cent pages par Andriy Burkov
  • Construire des applications basées sur l'apprentissage automatique : passer de l'idée au produit par Emmanuel Ameisen
  • Grokking Deep Learning par Andrew W. Trask
  • Apprentissage profond avec Python par François Chollet
  • Apprentissage approfondi par Ian Goodfellow, Yoshua Bengio, Aaron Courville
  • Apprentissage par renforcement : une introduction (2e édition) par Richard S. Sutton, Andrew G. Barto
  • Deep Reinforcement Learning Hands-On (2e édition) par Maxim Lapan
  • TinyML : apprentissage automatique avec TensorFlow Lite sur Arduino et microcontrôleurs ultra-basse consommation par Pete Warden et Daniel Situnayake
  • Apprendre des données par Yaser S. Abu-Mostafa, Malik Magdon-Ismail, Hsuan-Tien Lin.
  • Le livre du pourquoi par Judea Pearl, Dana Mackenzie.
  • Redémarrage de l'IA par Gary Marcus et Ernest Davis
  • Le désir d'apprentissage automatique par Andrew Ng.
  • An Introduction to Machine Learning Interpretability (2e édition) par Patrick Hall & Navdeep Gill
  • Apprentissage automatique interprétable par Christoph Molnar.
  • Réseaux de neurones et apprentissage en profondeur par Michael Nielsen.
  • Apprentissage profond génératif par David Foster

À venir

  • Deep Learning pour les codeurs avec fastai et PyTorch : applications d'IA sans doctorat par Jeremy Howard & Sylvain Gugger
  • Le livre d'ingénierie de l'apprentissage automatique par Andriy Burkov
  • Livre d'entretiens sur l'apprentissage automatique par Chip Huyen
  • Apprentissage automatique humain dans la boucle par Robert Munro

Les subventions pour la transformation des manuels scolaires en Géorgie d'Affordable Learning visent à :

  • Piloter différentes approches dans les cours USG pour la transformation des manuels, y compris l'adoption, l'adaptation et la création de ressources éducatives libres (REL) et/ou l'identification et l'adoption de matériels déjà disponibles dans les bibliothèques GALILEO et USG, et/ou l'identification et l'adoption d'autres matériaux numériques.
  • Fournir un soutien aux professeurs, aux bibliothèques et à leurs institutions pour mettre en œuvre ces approches.
  • Réduisez le coût des études collégiales pour les étudiants et contribuez à leur rétention, leur progression et leur diplôme.
Partenaire ALG Presse universitaire

Affordable Learning Georgia s'associe à l'University of North Georgia Press pour aider les bénéficiaires à obtenir l'autorisation des droits d'auteur, l'examen par les pairs, la production et la conception, ainsi que d'autres tâches nécessaires à la production de REL de qualité. The University Press est une presse universitaire à comité de lecture. Sa mission est de produire des travaux savants qui contribuent aux domaines de l'enseignement innovant, des manuels et des ressources éducatives libres. Les fonds de la subvention peuvent être utilisés pour des services fournis par la presse.

Pour déterminer comment University Press peut aider les boursiers de l'ALG ou toute personne intéressée à développer des REL avec ALG, University Press fournira des consultations gratuites à l'avance. Veuillez contacter la presse au 706-864-1556 ou au ungpress@ung.edu.

Description des récompenses

Cette DP porte sur deux cycles de soumission et d'examen pour lesquels les mêmes critères s'appliquent.

Niveaux de financement

Trois niveaux de financement sont disponibles en fonction de l'ampleur du projet proposé :

  • Transformation à l'échelle standard : projets de transformation de manuels dans un ou plusieurs cours ou sections avec moins de 500 étudiants inscrits en moyenne par année universitaire au total.
    • Prix ​​maximum de 10 800 $
    • 5 000 $ maximum par membre de l'équipe
    • 800 $ pour les frais de déplacement et l'ensemble du projet
    • Les 800 $ sont une partie requise du budget, garantissant qu'au moins deux membres de l'équipe peuvent assister à la réunion de lancement à la Middle Georgia State University à Macon, GA.
    • Prime maximale de 30 000 $
    • 5 000 $ maximum par membre de l'équipe
    • 800 $ pour les frais de déplacement et l'ensemble du projet
    • Les 800 $ sont une partie requise du budget, garantissant qu'au moins deux membres de l'équipe peuvent assister à la réunion de lancement à la Middle Georgia State University à Macon, GA.
    • Prix ​​maximum de 4 800 $
    • 2 000 $ maximum par membre de l'équipe
    • 800 $ maximum pour les dépenses globales du projet
    • Contrairement aux transformations à l'échelle standard et à grande échelle, ce maximum de 800 $ n'est pas un élément obligatoire du budget, mais plutôt destiné à l'achat d'outils et de logiciels spécifiques qui permettraient d'améliorer les ressources.

    Catégories de subventions

    Matériel d'apprentissage gratuit ou peu coûteux pour les étudiants

    Les subventions de cette catégorie permettent aux professeurs de remplacer leur manuel existant dans un cours spécifique par du matériel d'apprentissage gratuit ou peu coûteux pour les étudiants. Le matériel d'apprentissage gratuit et à faible coût pour les étudiants peut inclure, sans s'y limiter, les éléments suivants :

    • Adoption, adaptation et/ou création de manuels scolaires ouverts, de didacticiels ouverts et/ou d'autres ressources éducatives libres.
      • L'examen par les pairs des documents nouvellement créés est disponible via UNG Press et le prix du processus d'examen par les pairs peut être intégré dans les budgets des subventions. Pour commencer avec UNG Press, veuillez contacter Corey Parson à [email protected], et mettez “Textbook Transformation” dans la ligne d'objet.
      • Les coûts pour les étudiants, tels que les devoirs en ligne ou les didacticiels, ne doivent pas dépasser 35 $ au total par cours.

      Les projets utilisant OpenStax Textbooks peuvent le désigner dans l'application. OpenStax contactera chaque équipe mettant en œuvre leurs matériaux et fournira une assistance tout au long du projet avec leurs manuels.

      Cours spécifiques du programme de base

      Affordable Learning Georgia vise à avoir autant de REL et de mise en œuvre de ressources à coût nul ou à faible coût dans les cours du programme de base de l'USG, en abordant le plus grand impact possible dans tout l'État à la fois par la mise en œuvre initiale des ressources et par l'exemple donné par l'équipe de projet. pour les autres institutions d'apprendre et d'adopter.

      Les subventions de cette catégorie concernent les cours suivants, qui font partie du programme de base de l'USG mais n'ont pas bénéficié d'une subvention de transformation des manuels ou d'une mise en œuvre eCore :

      Remarque : Cette catégorie n'aborde pas le domaine B du programme de base, les options institutionnelles, afin de cibler l'impact à l'échelle de l'État.

      Astronomie du système solaire
      Littérature britannique (un cours)
      Littérature britannique I
      Littérature britannique II
      Informatique II
      Problèmes domestiques
      Je dessine
      Dessin II
      Allemand élémentaire I
      Allemand élémentaire II
      Grec élémentaire I
      Grec élémentaire II
      Italien élémentaire I
      Italien élémentaire II
      Latin élémentaire I
      Latin élémentaire II
      Portugais élémentaire I
      Portugais élémentaire II
      Perspectives géographiques sur le multiculturalisme aux États-Unis
      Enjeux mondiaux
      Introduction à l'archéologie
      Introduction à la politique comparée
      Introduction à la diversité culturelle
      Introduction à l'éthique
      Introduction aux reliefs

      Introduction au mariage et à la famille Introduction à la philosophie
      Introduction à la philosophie de l'art
      Introduction à l'anthropologie physique
      Introduction à la géographie physique
      Introduction à la science politique
      Introduction à l'administration publique
      Introduction à l'anthropologie sociale
      Introduction à l'Univers
      Introduction à la chimie (un cours)
      Introduction à la chimie I
      Introduction à la chimie II
      Introduction Géosciences II
      Sciences physiques I
      Sciences physiques II
      Principes de comptabilité I
      Principes de comptabilité II
      État et gouvernement local
      Astronomie stellaire et galactique
      Prise en charge de la modélisation mathématique
      Enquête sur la civilisation occidentale (un cours)
      Enquête sur la civilisation occidentale I
      Enquête sur la civilisation occidentale II
      Enquête sur la civilisation occidentale III
      Enquête sur l'histoire du monde III
      Conception en trois dimensions
      Conception en deux dimensions

      Mini-subvention : révisions des REL et création de documents auxiliaires

      Affordable Learning Georgia vise à soutenir la durabilité des précédentes mises en œuvre des subventions de transformation des manuels scolaires grâce à des améliorations et des adaptations substantielles des ressources éducatives ouvertes créées ou à la création de nouveaux matériels auxiliaires pour les REL financés par ALG. Les personnes ou les équipes qui souhaitent postuler pour une mini-subvention de révision des REL ou de création de matériel auxiliaire n'ont pas besoin d'être les créateurs originaux de la ou des ressources. Alors que nous invitons les auteurs originaux à réviser leurs documents originaux, la nature des licences ouvertes permet la révision et le remixage des documents REL par n'importe qui tant que les termes de la licence sont respectés.

      Le livrable final pour cette catégorie est le matériel révisé ou nouvellement créé tel que proposé dans l'application, qui sera hébergé via GALILEO Open Learning Materials. Tous les documents révisés ou nouvellement créés seront mis à la disposition du public sous une licence Creative Commons Attribution License (CC-BY), à moins que les documents originaux ne soient sous une licence plus restrictive telle que l'inclusion de SA (Share-Alike) ou NC ( non commercial).

      Aux fins de cette subvention, nous définissons révision comme l'adaptation et/ou l'amélioration majeure d'une ressource par des mises à jour pour l'exactitude, l'accessibilité, la clarté, la conception et le formatage. Nous définissons matériaux auxiliaires comme tout matériel créé pour soutenir de manière substantielle l'enseignement d'un cours en utilisant une ou des ressources éducatives ouvertes existantes.

      Activités requises

      Subventions à échelle standard et à grande échelle

      Les activités attendues pour les subventions de transformation de manuels à échelle standard et à grande échelle comprennent la formation aux ressources de projet choisies, les licences ouvertes si nécessaire, toute création ou adaptation de manuel requise et la refonte de cours si nécessaire pour la transformation.

      Autres activités requises :

      • Approbation de l'établissement sur l'accord de niveau de service (SLA) fourni par le bureau du système universitaire, en utilisant la proposition de projet comme énoncé des travaux
      • Facture institutionnelle à l'USG avec le SLA signé afin que les fonds soient décaissés
      • Présence d'au moins deux membres de l'équipe à une réunion de formation/mise en œuvre de lancement requise
      • Achèvement du rapport d'avancement du projet pour chaque semestre de la mise en œuvre
      • Achèvement d'un rapport de projet final, y compris la fourniture de données sur l'impact sur la réussite des étudiants et un calendrier de cours avec des liens vers des ressources
      • Les nouvelles œuvres doivent être créées sous un Creative CommonsLicence d'attribution (CC-BY), à l'exception des modifications de matériaux avec une licence ouverte plus restrictive, et seront rendus accessibles au public via le référentiel GALILEO Open Learning Materials. Cette exigence n'inclut pas les fonctionnalités propriétaires des plates-formes de création.
      • Participation au besoin aux communications liées à l'ALG, y compris les enquêtes post-projet.
      Mini-subventions pour la révision des REL et la création de matériel auxiliaire
      • Approbation de l'établissement sur l'accord de niveau de service (SLA) fourni par le bureau du système universitaire, en utilisant la proposition de projet comme énoncé des travaux
      • Facture institutionnelle à l'USG avec le SLA signé afin que les fonds soient décaissés
      • Achèvement des matériaux proposés
      • Les nouvelles œuvres doivent être créées sous un Creative CommonsLicence d'attribution (CC-BY), à l'exception des modifications de matériaux avec une licence ouverte plus restrictive, et seront rendus accessibles au public via le référentiel GALILEO Open Learning Materials.
      • Participation au besoin aux communications liées à l'ALG.
      Processus de demande

      Pour les projets à échelle standard et à grande échelle, le Georgia Institute of Technology's Center for 21st Century Universities (C21U) assiste le processus d'examen, en collaboration avec une équipe d'examinateurs sélectionnés par ALG qui évaluera les projets dans un processus d'examen par les pairs en utilisant une rubrique d'évaluation. Le processus d'examen par les pairs est suivi d'un examen administratif final par l'ALG.

      Les propositions seront évaluées en fonction de la faisabilité et du caractère raisonnable du plan d'action et du respect des lignes directrices de la proposition, telles qu'elles sont pondérées dans la rubrique. Des questions de suivi ou des entretiens peuvent être demandés aux candidats. Veuillez noter que les candidatures des lauréats seront mises à la disposition de toutes les institutions du gouvernement américain.

      Pour les projets à échelle standard et à grande échelle, les membres de l'équipe participeront aux processus de lancement de projet facilités, y compris une réunion en personne requise (voir le calendrier) pour lancer les processus de mise en œuvre et d'examen du projet, les calendriers et la formation sur le contenu selon les besoins pour catégorie de subvention. Les équipes rempliront des formulaires de rapport d'étape semestriel en ligne et un rapport écrit final, pour inclure les mesures d'impact demandées sur la réussite et l'expérience des étudiants ainsi que tout autre élément fourni dans le modèle de rapport final. Les équipes devront être disponibles pour partager des informations sur leur expérience lors des futures sessions d'information de l'ALG, dans le bulletin d'information de l'ALG et d'autres publications, sur le site Web de l'ALG et dans les présentations et documents connexes.

      Pour les mini-subventions, les demandes sont examinées par les administrateurs d'ALG.

      Les sponsors institutionnels seront responsables du décaissement des fonds, y compris le remboursement des dépenses et des déplacements. Les budgets seront soutenus par des fonds publics et, par conséquent, les institutions qui dépensent l'argent du projet doivent garantir la conformité avec les politiques et procédures de l'État, du BOR et de l'institution.

      Soumission de la proposition

      Pour Subventions de transformation de manuels à échelle standard et à grande échelle, toutes les propositions doivent être soumises via InfoReady Review de Georgia Tech au lien suivant :

      Une fois qu'un compte utilisateur est créé via votre adresse e-mail, les soumissions peuvent être traitées dans le système et enregistrées jusqu'à ce qu'elles soient complètes et prêtes à être soumises.

      Pour mini-subventions, toutes les propositions doivent être soumises via ce formulaire Google :

      Documents pour la soumission de propositions standard et à grande échelle

      Version Word de l'application
      Les auteurs doivent copier et coller leur version finale dans le formulaire en ligne pour soumission. La seule façon de soumettre la proposition est via le formulaire en ligne.

      Rubrique d'évaluation
      Les soumissionnaires peuvent utiliser la rubrique pour examiner leurs propositions afin de s'assurer que tous les éléments requis sont en place.

      Le processus de soumission comprend les éléments requis suivants :

      • Demande en ligne complétée
      • Lettre de soutien, jointe à la demande en ligne en tant que fichier supplémentaire
        • Cette lettre doit être fournie par la zone de parrainage (unité, bureau, département, école, bibliothèque, bureau du campus du vice-président aux affaires académiques, etc.) qui sera responsable de la réception et de la distribution du financement.
        • Pour les équipes multi-institutionnelles, les lettres de soutien doivent provenir de la zone de parrainage de chaque institution.
        • Pour plusieurs lettres, veuillez mettre toutes les lettres dans un seul fichier PDF.
        • Pour les projets à échelle standard et à grande échelle, les lettres doivent faire référence à la durabilité du projet.

        La version Word de l'application est là pour vous fournir des conseils supplémentaires et servir de sauvegarde pour le formulaire en ligne.

        Chronologie

        Dixième ronde
        • Août-septembre 2017 : Candidatures soumises
        • 29 septembre 2017 : 10e date limite de dépôt des candidatures
        • Du 2 au 16 octobre 2017 : Examens par les pairs
        • 17-24 octobre 2017 : Examens administratifs
        • 25 octobre 2017 : Date de notification
        • 6 novembre 2017 : Réunion de lancement
        Onzième ronde
        • Août 2017 - Janvier 2018 : Candidatures soumises
        • 22 janvier 2018 : Onzième ronde Date limite de dépôt des candidatures
        • 23 janvier – 6 février 2018 : Examens par les pairs
        • 7-14 février 2018 : Examens administratifs
        • 15 février 2018 : Date de notification
        • 26 février 2018 : Réunion de lancement

        Détails du financement

        Subventions pour la transformation des manuels scolaires ne fonctionnent pas de la même manière que les subventions fédérales ou autres subventions externes. Ils sont une allocation du système universitaire de Géorgie à l'établissement afin de terminer le travail sur la demande. Les fonds peuvent couvrir le temps des professeurs et du personnel, y compris le temps de sortie des cours, les indemnités de surcharge et la couverture de remplacement. Les fonds peuvent également couvrir les dépenses du projet, y compris les besoins du département connexes et les frais de déplacement.

        Cette structure de financement, facilitée par un accord sur les niveaux de service, permet une certaine flexibilité entre les établissements. Les procédures de financement dépendent en grande partie de votre institution tant que les dépenses sont conformes aux directives de l'État. L'équipe proposante doit se coordonner si nécessaire avec ses services et ses sponsors institutionnels pour déterminer comment gérer la distribution. Toutes les subventions pour la transformation des manuels ne doivent pas couvrir les coûts indirects, car ce ne sont pas des subventions externes ni des allocations à des professeurs individuels.

        Pour les subventions de transformation de manuels à échelle standard et à grande échelle, 800 $ doivent être spécifiquement désignés dans le budget pour qu'au moins deux membres de l'équipe assistent à la réunion de lancement en personne requise, et le montant restant de ces 800 $ peut être utilisé pour les dépenses globales du projet. tels que des fournitures, d'autres voyages ou de la technologie.

        Le financement sera versé au bureau institutionnel parrain en deux parties : 50 % au retour de l'accord de niveau de service (SLA) rédigé par le gouvernement américain avec la proposition originale ou modifiée servant d'énoncé des travaux, et 50 % lors de la soumission du rapport final . Pour les mini-subventions, le second 50 % est attribué sur présentation des documents créés et/ou révisés tels que proposés.

        Pour les subventions de transformation de manuels à échelle standard et à grande échelle, les propositions doivent impliquer des équipes d'au moins 2 de l'un des éléments suivants : enseignants du corps professoral, bibliothécaires du corps professoral, concepteurs pédagogiques, experts en la matière, éditeurs, graphistes ou autres, selon les besoins. Les mini-subventions n'exigent pas de membres d'équipe minimum et peuvent soutenir des projets individuels.

        Webinaires pour examen

        Des webinaires ont été organisés pour une introduction générale au processus de candidature et aux questions-réponses, et les archives sont maintenant disponibles.


        Les Néandertaliens, les plus proches parents évolutifs des humains d'aujourd'hui, vivaient dans une grande partie de l'Europe et de l'Asie occidentale avant de disparaître il y a 30 000 ans. Nous présentons un projet de séquence du génome de Néandertal composé de plus de 4 milliards de nucléotides provenant de trois individus. Les comparaisons du génome de Néandertal avec les génomes de cinq humains actuels de différentes parties du monde identifient un certain nombre de régions génomiques qui peuvent avoir été affectées par la sélection positive chez les humains modernes ancestraux, y compris les gènes impliqués dans le métabolisme et dans le développement cognitif et squelettique . Nous montrons que les Néandertaliens partageaient plus de variantes génétiques avec les humains d'aujourd'hui en Eurasie qu'avec les humains d'aujourd'hui en Afrique subsaharienne, ce qui suggère que le flux génétique des Néandertaliens vers les ancêtres des non-Africains s'est produit avant la divergence des groupes eurasiens les uns des autres. .

        Les caractéristiques morphologiques typiques des Néandertaliens apparaissent pour la première fois dans les archives fossiles européennes il y a environ 400 000 ans (13). Des formes néandertaliennes progressivement plus distinctives ont ensuite évolué jusqu'à ce que les néandertaliens disparaissent des archives fossiles il y a environ 30 000 ans (4). Au cours de la dernière partie de leur histoire, les Néandertaliens vivaient en Europe et en Asie occidentale aussi loin à l'est que la Sibérie méridionale (5) et aussi loin au sud que le Moyen-Orient. Pendant ce temps, les Néandertaliens sont vraisemblablement entrés en contact avec des humains anatomiquement modernes au Moyen-Orient il y a au moins 80 000 ans (6, 7) puis en Europe et en Asie.

        Les Néandertaliens sont le groupe frère de tous les humains actuels. Ainsi, les comparaisons du génome humain avec les génomes des Néandertaliens et des singes permettent d'identifier des caractéristiques qui distinguent pleinement les humains anatomiquement modernes des autres formes d'hominidés. En particulier, une séquence du génome de Néandertal fournit un catalogue de changements qui se sont fixés ou ont atteint une fréquence élevée chez les humains modernes au cours des dernières centaines de milliers d'années et devrait être informatif pour identifier les gènes affectés par la sélection positive depuis que les humains ont divergé des Néandertaliens.

        Une controverse importante entoure la question de savoir si les Néandertaliens se sont croisés avec des humains anatomiquement modernes. Les caractéristiques morphologiques des humains actuels et des premiers fossiles humains anatomiquement modernes ont été interprétées comme des preuves à la fois de (8, 9) et contre (10, 11) échange génétique entre les Néandertaliens et les ancêtres présumés des Européens actuels. De même, l'analyse des données de séquence d'ADN des humains d'aujourd'hui a été interprétée comme une preuve à la fois pour (12, 13) et contre (14) une contribution génétique des Néandertaliens aux humains d'aujourd'hui. La seule partie du génome qui a été examinée à partir de plusieurs Néandertaliens, le génome de l'ADN mitochondrial (ADNmt), tombe systématiquement en dehors de la variation trouvée chez les humains d'aujourd'hui et ne fournit donc aucune preuve de croisement (1519). Cependant, cette observation n'exclut pas une certaine quantité de métissage (14, 19) ou la possibilité que les Néandertaliens aient contribué à d'autres parties de leur génome aux humains d'aujourd'hui (16). En revanche, le génome nucléaire est composé de dizaines de milliers de segments d'ADN se recombinant, et donc évoluant indépendamment, qui permettent d'obtenir une image plus claire de la relation entre les Néandertaliens et les humains d'aujourd'hui.

        Un défi dans la détection des signaux de flux de gènes entre les Néandertaliens et les ancêtres humains modernes est que les deux groupes partagent des ancêtres communs au cours des 500 000 dernières années, ce qui n'est pas plus profond que la variation de la séquence d'ADN nucléaire chez les humains d'aujourd'hui. Ainsi, même si aucun flux de gènes ne s'est produit, dans de nombreux segments du génome, les Néandertaliens devraient être plus étroitement liés à certains humains actuels qu'ils ne le sont entre eux (20). Cependant, si les Néandertaliens sont, en moyenne dans de nombreuses régions indépendantes du génome, plus étroitement liés aux humains actuels dans certaines parties du monde que dans d'autres, cela suggérerait fortement que les Néandertaliens ont échangé des parties de leur génome avec les ancêtres de ces derniers. groupes.

        Plusieurs caractéristiques de l'ADN extrait des restes du Pléistocène supérieur rendent son étude difficile. L'ADN est invariablement dégradé à une petite taille moyenne de moins de 200 paires de bases (pb) (21, 22), il est modifié chimiquement (21, 2326), et les extraits ne contiennent presque toujours que de petites quantités d'ADN endogène, mais de grandes quantités d'ADN d'organismes microbiens qui ont colonisé les échantillons après la mort. Au cours des 20 dernières années, des méthodes de récupération d'ADN ancien ont été développées (21, 22), largement basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) (27). Dans le cas du génome nucléaire des Néandertaliens, quatre courtes séquences de gènes ont été déterminées par PCR : des fragments de la MC1R gène impliqué dans la pigmentation de la peau (28), un segment de la FOXP2 gène impliqué dans la parole et le langage (29), des parties du locus du groupe sanguin ABO (30), et un gène récepteur du goût (31). Cependant, bien que la PCR de l'ADN ancien puisse être multiplexée (32), il ne permet pas de récupérer une grande partie du génome d'un organisme.

        Le développement de technologies de séquençage d'ADN à haut débit (33, 34) permet le séquençage à grande échelle et à l'échelle du génome de morceaux aléatoires d'ADN extraits de spécimens anciens (3537) et a récemment rendu possible le séquençage de génomes d'espèces du Pléistocène supérieur (38). Cependant, étant donné qu'une grande partie de l'ADN présent dans la plupart des fossiles est d'origine microbienne, une comparaison avec les séquences du génome d'organismes étroitement apparentés est nécessaire pour identifier les molécules d'ADN qui dérivent de l'organisme à l'étude (39). Dans le cas des Néandertaliens, la séquence finie du génome humain et le génome du chimpanzé offrent la possibilité d'identifier des séquences d'ADN néandertaliennes (39, 40).

        Un défi particulier dans l'analyse des séquences d'ADN du génome nucléaire de Néandertal est que la plupart des fragments d'ADN dans un Néandertal devraient être identiques aux humains d'aujourd'hui (41). Ainsi, la contamination des expériences avec l'ADN des humains d'aujourd'hui peut être confondue avec l'ADN endogène. Nous avons d'abord appliqué le séquençage à haut débit à des spécimens néandertaliens de la grotte de Vindija en Croatie (40, 42), un site dont les restes d'ours des cavernes ont livré certaines des premières séquences d'ADN nucléaire de la fin du Pléistocène en 1999 (43). Près d'un million de pb de séquences d'ADN nucléaire d'un os ont été directement déterminées par séquençage à haut débit sur la plate-forme 454 (40), alors que des fragments d'ADN d'un autre extrait du même os ont été clonés dans un vecteur plasmidique et utilisés pour séquencer

        65 000 pb (42). Ces expériences, tout en démontrant la faisabilité de générer une séquence du génome de Néandertal, étaient préliminaires en ce qu'elles impliquaient le transfert d'extraits d'ADN préparés dans un environnement de salle blanche vers des laboratoires conventionnels pour le traitement et le séquençage, créant une opportunité de contamination par les humains d'aujourd'hui. ADN. Une analyse plus approfondie du plus grand de ces ensembles de données (40) a montré qu'il était contaminé par de l'ADN humain moderne (44) dans une proportion de 11 à 40 % (41). Nous avons utilisé un certain nombre d'améliorations techniques, y compris la fixation d'adaptateurs de séquence étiquetés dans l'environnement de la salle blanche (23), pour minimiser le risque de contamination et déterminer environ 4 milliards de pb à partir du génome de Néandertal.

        Échantillons paléontologiques. Nous avons analysé un total de 21 ossements néandertaliens de la grotte de Vindija en Croatie qui ont peu de valeur morphologique. Sous la surface de chacun de ces os, nous avons retiré 50 à 100 mg de poudre d'os à l'aide d'une fraise dentaire stérile dans notre salle blanche de Leipzig. Tous les échantillons ont été criblés pour la présence d'ADNmt de Néandertal par PCR, et trois os ont été sélectionnés pour une analyse plus approfondie (Fig. 1A) [Supporting Online Material (SOM) Text 2]. Le premier de ces ossements, Vi33.16 (anciennement Vi-80) a été découvert dans la couche stratigraphique G3 par Malez et ses collaborateurs en 1980 et a été directement daté par spectrométrie de masse à accélérateur de carbone 14 à 38 310 ± 2 130 ans avant le présent ( TA) (non calibré) (19). Il a déjà été utilisé pour le séquençage du génome (40, 42) et pour la détermination d'une séquence complète d'ADNmt (45). Le deuxième os, Vi33.25, provient de la couche I, qui est plus profonde et donc plus ancienne que la couche G. Une séquence complète d'ADNmt a été déterminée à partir de cet os (15). Il ne contient pas assez de collagène pour permettre une date directe. Le troisième os, Vi33.26, provient de la couche G (sous-couche inconnue) et n'a pas été utilisé auparavant pour le séquençage d'ADN à grande échelle. Il était directement daté de 44 450 ± 550 ans avant J.-C. (OxA-V-2291-18, non calibré).

        Échantillons et sites à partir desquels l'ADN a été récupéré. (UNE) Les trois ossements de Vindija à partir desquels l'ADN de Néandertal a été séquencé. (B) Carte montrant les quatre sites archéologiques à partir desquels des ossements ont été utilisés et leurs dates approximatives (années B.P.).

        Construction d'une bibliothèque de séquençage. Un total de neuf extraits d'ADN ont été préparés à partir des trois os (tableau S4) en utilisant des procédures pour minimiser la contamination en laboratoire que nous avons développées au cours des deux dernières décennies (22, 41). Des échantillons de chaque extrait ont été utilisés pour construire des bibliothèques de séquençage Roche/454 qui portent la séquence d'étiquette spécifique au projet 5'-TGAC-3' dans leurs extrémités 3'. Chaque banque a été amplifiée avec les amorces utilisées dans le processus de PCR en émulsion de séquençage 454. Pour estimer le pourcentage d'ADN néandertal endogène dans les extraits, nous avons effectué des séquences de séquençage à l'aide de la plate-forme 454 Life Sciences GS FLX et cartographié les lectures contre les génomes humains, chimpanzés, rhésus et souris ainsi que toutes les séquences nucléotidiques dans GenBank. Les séquences d'ADN avec une correspondance significativement meilleure avec les génomes des primates qu'avec n'importe quelle autre source de séquences ont été analysées plus en détail. La contamination de l'ADN mitochondrial des humains modernes a été estimée par capture d'extension d'amorce (46) en utilisant six amorces biotinylées qui ciblent les différences informatives entre l'ADNmt humain et néandertal (45), suivi d'un séquençage sur la plateforme GS FLX. Des extraits contenant plus de 1,5% d'ADN d'hominine par rapport à d'autres ADN ont été utilisés pour construire d'autres bibliothèques. Ceux-ci ont été analysés de la même manière pour évaluer le pourcentage d'ADN d'hominine et, s'ils étaient jugés appropriés, ont été utilisés pour le séquençage de la production sur les plates-formes 454 Life Sciences GS FLX/Titanium et Illumina GAII.

        Enrichissement de l'ADN de Néandertal. Selon l'extrait, entre 95 et 99 % de l'ADN séquencé dans les bibliothèques provenait d'organismes non primates, vraisemblablement dérivés de microbes qui ont colonisé l'os après la mort des Néandertaliens. Pour améliorer le rapport entre l'ADN de Néandertal et l'ADN microbien, nous avons identifié des enzymes de restriction qui coupent préférentiellement les séquences d'ADN bactérien dans les bibliothèques et traité les bibliothèques avec celles-ci pour augmenter la proportion relative d'ADN de Néandertal dans les bibliothèques (SOM Text 1). De telles enzymes, qui possèdent des sites de reconnaissance riches en dinucléotide CpG, ont permis de multiplier par 4 à 6 la proportion d'ADN de Néandertal dans les banques séquencées. Cela devrait biaiser le séquençage contre les régions riches en GC du génome et ne convient donc pas pour arriver à une séquence complète du génome de Néandertal. Cependant, pour produire une vue d'ensemble du génome avec une couverture d'environ un facteur, cela augmente considérablement l'efficacité de la production de données sans biaiser indûment la couverture, en particulier compte tenu du fait que les séquences riches en GC sont surreprésentées dans les anciennes bibliothèques de séquençage d'ADN (23, 45) afin que le traitement aux enzymes de restriction puisse aider à contrer ce biais.

        Plateformes de séquençage et alignements. Dans la phase initiale du projet, nous avons optimisé la technologie d'extraction d'ADN et la construction de bibliothèques [par exemple, (47)]. Dans une deuxième phase, nous avons réalisé un séquençage de production sur la plateforme 454 Life Sciences GS FLX à partir des os Vi33.16 et Vi33.26 (respectivement 0,5 Gb et 0,8 Gb de séquence néandertalienne). Dans la troisième phase, nous avons effectué le séquençage de production sur la plateforme Illumina/Solexa GAII à partir des os Vi33.16, Vi33.25 et Vi33.26 (1,2 Gb, 1,3 Gb et 1,5 Gb, respectivement) (tableau S4). Chaque molécule a été séquencée à partir des deux extrémités (SOM Text 2), et les bases ont été appelées avec l'algorithme d'apprentissage automatique Ibis (48). Toutes les lectures devaient porter les étiquettes de salle blanche correctes et les données précédentes où ces étiquettes n'étaient pas utilisées (40, 42) n'ont pas été inclus dans cette étude. Sauf indication explicite, les analyses ci-dessous sont basées sur les plus grands ensembles de données, générés sur la plate-forme Illumina. Au total, nous avons généré 5,3 Go de séquence d'ADN de Néandertal à partir d'environ 400 mg de poudre d'os. Ainsi, les méthodes d'extraction et de séquençage de l'ADN à partir d'os anciens sont désormais suffisamment efficaces pour permettre une couverture des séquences d'ADN à l'échelle du génome avec des dommages relativement mineurs aux spécimens paléontologiques bien conservés.

        Le type dominant de mauvaise incorporation de nucléotides lorsque l'ADN ancien est amplifié et séquencé est dû à la désamination des résidus de cytosine (25). Cela provoque des transitions de C à T dans les séquences d'ADN, en particulier vers les extrémités 5' des lectures d'ADN, où à la première position

        40% des résidus cytosine peuvent apparaître sous forme de résidus thymine. La fréquence des mésincorporations de C à T diminue progressivement davantage dans les molécules. Aux extrémités 3', des transitions complémentaires de G à A sont observées à la suite de la procédure de remplissage enzymatique dans laquelle des extrémités franches d'ADN sont créées avant la ligature de l'adaptateur (23). Nous avons mis en œuvre une approche d'alignement qui prend en compte ces modèles de mésincorporation de nucléotides (SOM Text 3) et aligné les séquences de Néandertal soit sur le génome humain de référence (UCSC hg18), soit sur le génome de référence du chimpanzé (panTro2), ou la séquence ancestrale commune inférée homme-chimpanzé (texte SOM 3).

        Pour estimer le taux d'erreur dans les séquences d'ADN de Néandertal déterminées, nous avons comparé les lectures de cette carte aux génomes mitochondriaux, que nous avons assemblés à une couverture de 35, 29 et 72 fois pour chacun des os, respectivement (15, 45) (SOM Texte 4). Bien que les substitutions C à T et G à A, qui sont causées par des résidus de cytosine désaminés, se produisent à un taux de 4,5 à 5,9 %, les autres taux d'erreur sont au plus de 0,3 % (fig. S4). Parce que nous séquence chaque fragment d'ADN des deux côtés, et la plupart des fragments plus d'une fois (49), ce dernier taux d'erreur est nettement inférieur au taux d'erreur de la plate-forme Illumina elle-même (48, 50).

        Nombre d'individus néandertaliens. Pour évaluer si les trois os proviennent d'individus différents, nous avons d'abord utilisé leurs ADNmt. Nous avons précédemment déterminé les séquences complètes d'ADNmt des os Vi33.16 et Vi33.25 (15, 45), et ceux-ci diffèrent à 10 positions. Par conséquent, Vi33.16 et Vi33.25 proviennent de différents individus néandertaliens. Pour l'os Vi33.26, nous avons assemblé la séquence d'ADNmt (SOM Text 4) et l'avons trouvée impossible à distinguer de Vi33.16, suggérant qu'elle pourrait provenir du même individu. Nous avons analysé les séquences d'ADN autosomique des trois os (SOM Text 4) en demandant si la fréquence des différences de nucléotides entre les paires d'os était significativement plus élevée que la fréquence des différences au sein des os. Nous constatons que les différences intra-osseuses sont significativement moindres que les différences inter-osseuses pour les trois comparaisons (P ≤ 0,001 dans tous les cas). Ainsi, les trois os proviennent d'individus différents, bien que Vi33.16 et Vi33.26 puissent provenir d'individus apparentés à la mère.

        Estimations de la contamination par l'ADN humain. Nous avons utilisé trois approches qui ciblent l'ADNmt, l'ADN chromosomique Y et l'ADN nucléaire, respectivement, pour évaluer le rapport entre l'humain actuel et l'ADN de Néandertal dans les données produites. Pour analyser l'étendue de la contamination par l'ADNmt, nous avons utilisé l'ADNmt complet de chaque os pour identifier des positions différant d'au moins 99% d'un panel mondial de 311 ADNmt humains contemporains, en ignorant les positions où une substitution dans les séquences de la bibliothèque de Néandertal pourrait être due à la désamination des cytosines (45). Pour chaque banque de séquençage, les fragments d'ADN qui recouvrent ces positions ont ensuite été classés selon qu'ils semblent être d'origine néandertalienne ou humaine moderne (SOM Texte 5 et tableau S15). Pour chaque os, le niveau de contamination par l'ADNmt est estimé à moins de 0,5 % (tableau 1).

        Estimations de la contamination par l'ADN humain dans les séquences d'ADN produites. Les chiffres en gras indiquent des estimations de contamination sommaires sur toutes les données de Vindija.

        Parce qu'avant cette étude, aucune différence fixe entre les hommes de Néandertal et les humains actuels dans le génome nucléaire n'était connue, nous avons utilisé deux stratégies alternatives pour estimer les niveaux de contamination nucléaire. Dans la première stratégie, nous avons déterminé le sexe des os. Pour les os dérivés de Néandertaliens femelles, nous avons ensuite estimé la contamination par l'ADN masculin moderne en recherchant la présence de fragments d'ADN chromosomique Y (SOM Text 6). À cette fin, nous avons identifié 111 132 nucléotides dans les parties non recombinantes du chromosome Y humain de référence qui sont situés dans des segments d'ADN contigus d'au moins 500 nucléotides, ne portent aucun élément répétitif et ne contiennent aucun oligomère de 30 nucléotides ailleurs dans le génome avec moins de trois décalages. Entre 482 et 611 de tels fragments seraient attendus pour un os de Néandertal mâle. Cependant, seuls 0 à 4 fragments sont observés (tableau 1). Nous concluons que les trois os proviennent tous de femmes de Néandertal et que les suggestions précédentes selon lesquelles Vi33.16 était un homme (40, 42) étaient dues à une erreur de mappage des lectures autosomiques et chromosomiques X sur le chromosome Y. Nous estimons l'étendue de la contamination par l'ADN des hommes humains modernes dans les données combinées à environ 0,60 %, avec une limite supérieure à 95 % de 1,53 %.

        Dans la deuxième stratégie, nous tirons parti du fait que les sites où les humains actuels portent une fréquence élevée d'un allèle dérivé (c'est-à-dire non observé chez le chimpanzé) tandis que les Néandertaliens portent une fréquence élevée de l'allèle ancestral (c'est-à-dire correspondant au chimpanzé). ) fournissent des informations sur l'étendue de la contamination.Pour mettre en œuvre cette idée, nous avons identifié des sites où cinq humains actuels que nous avons séquencés (voir ci-dessous) diffèrent tous du génome du chimpanzé par une transversion. Nous avons en outre restreint l'analyse aux sites couverts par deux fragments dans un Néandertal et un fragment dans un autre Néandertal et où au moins un allèle ancestral a été observé chez les deux individus. Le fragment supplémentaire du premier Néandertal fournit alors une estimation de la contamination en combinaison avec l'hétérozygotie sur cette classe de sites (tableau 1). En utilisant ces données (texte SOM 7), nous dérivons une estimation de probabilité maximale de contamination de 0,7% avec une limite supérieure de 95% de 0,8%.

        En résumé, les trois mesures de la contamination humaine par l'ADNmt produisent des estimations de moins de 1% de contamination. Ainsi, la grande majorité de ces données représentent de véritables séquences d'ADN de Néandertal.

        Divergence moyenne de l'ADN entre les Néandertaliens et les humains. Pour estimer la divergence de séquence d'ADN par paire de bases entre les génomes des Néandertaliens et la séquence du génome humain de référence, nous avons généré des alignements à trois voies entre les génomes de Néandertal, de l'homme et du chimpanzé, en filtrant les régions génomiques qui peuvent être dupliquées chez les humains ou les chimpanzés. (Texte SOM 10) et en utilisant comme référence une séquence génomique inférée de l'ancêtre commun des humains et des chimpanzés (51) pour éviter les biais potentiels (39). Nous avons ensuite compté le nombre de substitutions spécifiques aux génomes de Néandertal, d'humain et de chimpanzé (Fig. 2). Le nombre global de substitutions uniques au génome de Néandertal est environ 30 fois plus élevé que sur la lignée humaine. Parce que ceux-ci sont en grande partie dus aux transitions résultant de la désamination des résidus de cytosine dans l'ADN de Néandertal, nous avons limité les estimations de divergence aux transversions. Nous en avons alors observé quatre à six fois plus sur les Néandertaliens que sur la lignée humaine, probablement en raison d'erreurs de séquençage dans les séquences d'ADN néandertaliennes à faible couverture. Les nombres de transversions sur la lignée humaine, ainsi que ceux sur la lignée de l'ancêtre humain de Néandertal au chimpanzé, ont été utilisés pour estimer la divergence moyenne entre les séquences d'ADN chez les Néandertaliens et les humains d'aujourd'hui, en tant que fraction de la lignée du génome humain de référence à l'ancêtre commun des Néandertaliens, des humains et des chimpanzés. Pour les autosomes, cela était de 12,7% pour chacun des trois os analysés. Pour le chromosome X, il était de 11,9 à 12,4 % (tableau S26). En supposant une divergence moyenne de l'ADN de 6,5 millions d'années entre les génomes humain et chimpanzé (52), cela se traduit par une estimation ponctuelle de la divergence moyenne des séquences d'ADN autosomiques humains néandertaliens et humains modernes de 825 000 ans. Nous avertissons qu'il ne s'agit que d'une estimation approximative en raison de l'incertitude concernant le moment de la divergence des humains et des chimpanzés.

        Les substitutions nucléotidiques présumées se sont produites sur les lignées évolutives menant aux génomes des Néandertaliens, des humains et des chimpanzés. En rouge, les substitutions sur la lignée néandertalienne, en jaune la lignée humaine et en rose la lignée combinée de l'ancêtre commun de celles-ci au chimpanzé. Pour chaque lignée et chaque os de Vindija, les distributions et le nombre de substitutions sont indiqués. L'excès de substitutions C à T et G à A est dû à la désamination des résidus cytosine dans l'ADN de Néandertal.

        Individus néandertaliens supplémentaires. Pour mettre en perspective la divergence des séquences du génome de Néandertal de la grotte de Vindija par rapport aux autres Néandertaliens, nous avons généré une quantité beaucoup plus petite de données de séquence d'ADN à partir de trois os de Néandertal provenant de trois sites supplémentaires (SOM Text 8) qui couvrent une grande partie de l'aire de répartition géographique. des Néandertaliens tardifs (Fig. 1B) : El Sidron dans les Asturies, Espagne, daté de

        49 000 ans avant J.-C. (53) Grotte de Feldhofer dans la vallée de Neander, en Allemagne, à partir de laquelle nous avons séquencé le spécimen type trouvé en 1856 daté de

        42 000 ans avant J.-C. (54) et la grotte Mezmaiskaya dans le Caucase, en Russie, datée de 60 000 à 70 000 ans avant J.-C. (55). Les divergences d'ADN estimées pour chacun de ces spécimens par rapport au génome humain de référence (tableau S26) montrent qu'aucun d'entre eux ne diffère de manière significative des individus Vindija, bien que ces estimations soient relativement incertaines en raison de la quantité limitée de données de séquence d'ADN. Il est à noter que le spécimen de Mezmaiskaya, qui a 20 000 à 30 000 ans de plus que les autres Néandertaliens analysés et provient de l'emplacement le plus à l'est, ne diffère pas en divergence des autres individus. Ainsi, dans la résolution de nos données actuelles, les Néandertaliens d'une grande partie de leur aire de répartition en Eurasie occidentale sont également apparentés aux humains d'aujourd'hui.

        Cinq génomes humains actuels. Pour relativiser la divergence des génomes néandertaliens par rapport à l'homme actuel, nous avons séquencé les génomes d'un San d'Afrique australe, d'un Yoruba d'Afrique de l'Ouest, d'un Papouasie-Nouvelle-Guinée, d'un Chinois Han et d'un Français d'Europe occidentale. à une couverture de 4 à 6 fois sur la plate-forme Illumina GAII (SOM Text 9). Ces séquences ont été alignées sur les génomes de référence du chimpanzé et de l'homme et analysées en utilisant une approche similaire à celle utilisée pour les données néandertaliennes. Les séquences d'ADN autosomique de ces individus ont divergé de 8,2 à 10,3 % le long de la lignée menant au génome humain de référence, considérablement moins que les 12,7 % observés chez les Néandertaliens (texte SOM 10). Nous notons que l'estimation de divergence pour l'individu Yoruba à la séquence du génome humain est

        14% de plus que les estimations précédentes pour un individu afro-américain (56) et de même supérieure à l'hétérozygotie mesurée chez un autre individu Yoruba (33). Cela peut être dû à des différences dans les procédures d'alignement et de filtrage entre cette étude et les précédentes (textes SOM 9 et 10). Néanmoins, la divergence du génome de Néandertal par rapport au génome humain de référence est plus importante que pour n'importe lequel des génomes humains actuels analysés.

        Distributions des divergences d'ADN chez l'homme. Pour explorer la variation de la divergence des séquences d'ADN à travers le génome, nous avons analysé la divergence des Néandertaliens et des cinq humains par rapport au génome humain de référence dans des fenêtres de 100 kilobases pour lesquelles au moins 50 transversions informatives ont été observées. La majorité des divergences néandertaliennes chevauchent celles des humains (Fig. 3), reflétant le fait que les Néandertaliens se situent à l'intérieur de la variation des humains actuels. Cependant, la divergence globale est plus importante pour les trois génomes néandertaliens. Par exemple, leurs modes tournent autour de divergences de

        11%, alors que pour les San le mode est

        9% et pour les autres humains actuels

        8%. Pour les Néandertaliens, 13% des fenêtres ont une divergence supérieure à 20%, alors que c'est le cas de 2,5% à 3,7% des fenêtres chez les humains actuels.

        Divergence des génomes néandertaliens et humains. Les distributions de divergence par rapport à la séquence de référence du génome humain parmi des segments de 100 kb sont présentées pour trois Néandertaliens et les cinq humains actuels.

        De plus, alors que chez les individus français, han et papou, 9,8 %, 7,8 % et 5,9 % des fenêtres, respectivement, présentent entre 0 % et 2 % de divergence par rapport au génome humain de référence, chez les San et les Yoruba c'est le cas pour 1,7% et 3,7%, respectivement. Pour les trois Néandertaliens, 2,2 à 2,5 % des fenêtres montrent 0 % à 2 % de divergence par rapport au génome de référence.

        Un catalogue de caractéristiques uniques au génome humain. Les séquences du génome de Néandertal nous permettent d'identifier des caractéristiques uniques aux humains d'aujourd'hui par rapport à d'autres hominidés, maintenant éteints. Les caractéristiques qui peuvent avoir des conséquences fonctionnelles présentent un intérêt particulier. Nous avons ainsi identifié, à partir d'alignements de génomes entiers, des sites où la séquence de référence du génome humain ne correspond pas au chimpanzé, à l'orang-outan et au macaque rhésus. Ceux-ci sont susceptibles d'avoir changé sur la lignée humaine depuis l'ancêtre commun avec le chimpanzé. Là où les fragments néandertaliens se chevauchaient, nous avons construit des séquences consensus et les avons jointes en « minicontigs », qui ont été utilisés pour déterminer l'état de Néandertal aux positions qui ont changé sur la lignée humaine. Pour minimiser les erreurs d'alignement et les substitutions, nous avons ignoré toutes les substitutions et insertions ou délétions (indels) à moins de 5 nucléotides des extrémités des minicontigs ou à moins de 5 nucléotides des indels.

        Parmi 10 535 445 substitutions et 479 863 indels présumés s'être produits sur la lignée humaine, nous avons des informations dans le génome de Néandertal pour 3 202 190 et 69 029, soit 30 % et 14 %, respectivement. Le catalogue final représente donc les positions séquencées pour lesquelles nous avons une grande confiance dans leur état de Néandertal (texte SOM 11). Comme prévu, la grande majorité de ces substitutions et indels (87,9% et 87,3%, respectivement) se sont produits avant la divergence de Néandertal par rapport aux humains modernes.

        Les caractéristiques présentes chez tous les humains d'aujourd'hui (c'est-à-dire qui ont été fixées), bien qu'elles soient absentes ou variables chez les Néandertaliens, présentent un intérêt particulier. Nous avons trouvé 78 substitutions de nucléotides qui modifient la capacité de codage des protéines des gènes où les humains modernes sont fixés pour un état dérivé et où les Néandertaliens portent l'état ancestral (de type chimpanzé) (tableau 2 et tableau S28). Ainsi, relativement peu de changements d'acides aminés se sont fixés au cours des dernières centaines de milliers d'années de l'évolution humaine, une observation cohérente avec une étude complémentaire (57). Nous n'avons trouvé que cinq gènes avec plus d'une substitution fixe modifiant la structure primaire des protéines codées. L'un d'eux est SPAG17, qui code pour une protéine importante pour l'axonème, une structure responsable du battement du flagelle des spermatozoïdes (58). La seconde est PCD16, qui code pour la cadhérine-1 des fibroblastes, une molécule d'adhésion cellule-cellule dépendante du calcium qui peut être impliquée dans la cicatrisation des plaies (59). Le troisième est TTF1, un facteur de terminaison de la transcription qui régule la transcription du gène ribosomique (60). Le quatrième est CAN15, qui code pour une protéine de fonction inconnue. Le cinquième est RPTN, qui code pour la répétine, une protéine de la matrice épidermique extracellulaire (61) qui s'exprime dans l'épiderme et à des niveaux élevés dans les glandes sudoripares eccrines, les gaines internes des racines des cheveux et les papilles filiformes de la langue.

        Modifications des acides aminés qui sont fixées chez les humains d'aujourd'hui mais ancestrales chez les Néandertaliens. Le tableau est trié par scores de Grantham (GS). Sur la base de la classification proposée par Li et al. dans (87), 5 substitutions d'acides aminés sont radicales (>150), 7 modérément radicales (101 à 150), 33 modérément conservatrices (51 à 100) et 32 ​​conservatrices (1 à 50). Une substitution crée un codon stop. Les gènes présentant des substitutions multiples ont des identifiants SwissProt en gras. (Le tableau S15 montre les coordonnées du génome humain et du chimpanzé, des identifiants de base de données supplémentaires et les bases respectives.) Les gènes avec deux acides aminés fixés sont indiqués en gras.

        L'une des substitutions dans RPTN crée un codon d'arrêt qui fait que la protéine humaine contient 784 plutôt que 892 acides aminés (texte SOM 11). Nous n'avons identifié aucune différence de codon de départ fixe, bien que le codon de départ dans le gène TRPM1 qui est présent chez les Néandertaliens et les chimpanzés a été perdu chez certains humains actuels. TRPM1 code pour la mélastatine, un canal ionique important pour maintenir la pigmentation des mélanocytes dans la peau. Il est intéressant de noter que les gènes exprimés par la peau comprennent trois des six gènes qui portent soit de multiples substitutions fixes modifiant les acides aminés, soit dans lesquels un codon de départ ou d'arrêt a été perdu ou gagné. Cela suggère que la sélection sur la morphologie et la physiologie de la peau peut avoir changé sur la lignée des hominidés.

        Nous avons également identifié un certain nombre de substitutions réglementaires potentielles qui sont fixées chez les humains d'aujourd'hui mais pas chez les Néandertaliens. Plus précisément, nous trouvons 42 substitutions et trois indels dans les régions 5'-non traduites, et 190 substitutions et 33 indels dans les régions 3'-non traduites qui se sont fixées chez l'homme depuis qu'elles ont divergé des Néandertaliens. Les microARN (miARN), de petits ARN qui régulent l'expression des gènes par le clivage de l'ARNm ou la répression de la traduction, présentent un intérêt particulier. Nous avons trouvé un miARN où les humains portent une substitution fixe à une position qui était ancestrale chez les Néandertaliens (hsa-mir-1304) et un cas d'insertion d'un seul nucléotide fixe où Néandertal est ancestral (AC109351.3). Alors que cette dernière insertion est dans un renflement dans la structure secondaire inférée du miARN qui est peu susceptible d'affecter le repliement ou les cibles putatives, la substitution dans mir-1304 se produit dans la région de la graine, suggérant qu'il est susceptible d'avoir modifié la spécificité de la cible dans les humains par rapport aux Néandertaliens et autres singes (fig. S16).

        Les régions humaines accélérées (HAR) sont définies comme des régions du génome qui sont conservées tout au long de l'évolution des vertébrés mais qui ont radicalement changé depuis que les humains et les chimpanzés se sont séparés de leur ancêtre commun. Nous avons examiné 2613 HAR (SOM Text 11) et obtenu une séquence néandertalienne fiable pour 3259 changements spécifiques à l'homme dans les HAR. Les Néandertaliens portent l'état dérivé à 91,4% d'entre eux, significativement plus que pour d'autres substitutions et indels spécifiques à l'homme (87,9%). Ainsi, les changements dans les HAR ont tendance à être antérieurs à la scission entre les Néandertaliens et les humains modernes. Cependant, nous avons également identifié 51 positions dans 45 HAR où les Néandertaliens portent la version ancestrale alors que tous les humains connus actuels portent la version dérivée. Ceux-ci représentent des changements récents qui peuvent être particulièrement intéressants à explorer fonctionnellement.

        Duplications segmentaires néandertaliennes. Nous avons analysé les duplications segmentaires de Néandertal en mesurant l'excès de profondeur de lecture pour identifier et prédire le nombre de copies de séquences dupliquées, définies comme celles ayant une identité de séquence >95 % (62). Un total de 94 Mb de duplications segmentaires ont été prédits dans le génome de Néandertal (tableau S33), ce qui est en accord étroit avec ce qui a été trouvé chez l'homme actuel (62) (fig. S18). Nous avons identifié 111 duplications segmentaires potentiellement spécifiques à Néandertal (taille moyenne 22 321 pb et longueur totale 1862 kb) qui ne se chevauchaient pas avec les duplications segmentaires humaines (fig. S20). Bien qu'une validation expérimentale directe ne soit pas possible, nous notons que 81% (90/111) de ces régions ont également montré une diversité de séquences excessive (>3 SD au-delà de la moyenne) compatible avec leur duplication de bonne foi (fig. S21). Beaucoup de ces régions montrent également des signes d'augmentation du nombre de copies chez l'homme, bien qu'elles n'aient pas été précédemment classées comme des duplications (fig. S22). Nous n'avons identifié que trois duplications putatives spécifiques à Néandertal sans preuve de duplication chez l'homme ou chez tout autre primate (fig. S23), et aucune ne contenait de gènes connus.

        Une comparaison avec n'importe quel génome humain actuel révèle que 89 % des duplications détectées sont partagées avec les Néandertaliens. Ceci est inférieur à la proportion observée entre les humains actuels (environ 95%) mais supérieur à ce qui est observé lorsque les Néandertaliens sont comparés au chimpanzé (67%) (fig. S19).

        Étant donné que l'ensemble de données de Néandertal est dérivé d'un groupe de trois individus et représente une couverture de séquence moyenne de 1,3 fois après filtrage, nous avons créé deux ensembles rééchantillonnés à partir de trois génomes humains (SOM Text 12) à un niveau comparable de mélange et de couverture (tableau S34 et figures S24 et S25). L'analyse des deux ensembles rééchantillonnés montre une tendance non significative vers plus de séquences dupliquées chez les Néandertaliens que chez les humains d'aujourd'hui (88 869 kb, N = 1129 régions pour l'homme actuel contre 94 419 ko, N = 1194 pour les Néandertaliens) (fig. S25).

        Nous avons également estimé le nombre de copies des gènes néandertaliens et l'avons comparé à ceux de trois génomes humains précédemment analysés (SOM Text 12). Le nombre de copies était corrélé entre les deux groupes (r 2 = 0,91) (fig. S29), avec seulement 43 gènes (15 gènes non redondants >10 kb) montrant une différence de plus de cinq copies (tableaux S35 et S36). Parmi ces gènes, 67% (29/43) sont augmentés chez les Néandertaliens par rapport aux humains d'aujourd'hui, et la plupart d'entre eux sont des gènes de fonction inconnue. L'un des exemples les plus extrêmes est le gène PRR20 (NM_198441), pour laquelle nous avons prédit 68 copies chez l'homme de Néandertal, 16 chez l'homme et 58 chez le chimpanzé. Il code pour une hypothétique protéine riche en proline de fonction inconnue. D'autres gènes avec un nombre de copies plus élevé chez les humains que chez les Néandertaliens inclus NBPF14 (DUF1220), DUX4 (NM_172239), REXO1L1 (NM_033178), et TBC1D3 (NM_001123391).

        Un écran pour la sélection positive chez les premiers humains modernes. Les Néandertaliens relèvent de la variation des humains actuels pour de nombreuses régions du génome, c'est-à-dire que les Néandertaliens partagent souvent des allèles dérivés du polymorphisme mononucléotidique (SNP) avec les humains actuels. Nous avons conçu une approche pour détecter la sélection positive chez les premiers humains modernes qui tire parti de ce fait en recherchant des régions génomiques où les humains actuels partagent un ancêtre commun suite à leur divergence avec les Néandertaliens, et les Néandertaliens manquent donc d'allèles dérivés trouvés dans les humains (sauf dans de rares cas de substitutions parallèles) (Fig. 4A). Le flux de gènes entre les Néandertaliens et les humains modernes après leur séparation initiale de la population pourrait masquer certains cas de sélection positive en obligeant les Néandertaliens et les humains actuels à partager des allèles dérivés, mais cela ne provoquera pas de signaux faussement positifs.

        Écran de balayage sélectif. (UNE) Illustration schématique de la justification de l'écran de balayage sélectif. Pour de nombreuses régions du génome, la variation au sein des humains actuels est suffisamment ancienne pour inclure les Néandertaliens (à gauche). Ainsi, pour les SNP chez les humains d'aujourd'hui, les Néandertaliens portent souvent l'allèle dérivé (bleu). Cependant, dans les régions génomiques où une mutation avantageuse apparaît (à droite, étoile rouge) et atteint une fréquence élevée ou une fixation chez les humains d'aujourd'hui, les Néandertaliens seront dépourvus d'allèles dérivés. (B) Régions candidates de balayages sélectifs. Toutes les 4235 régions d'au moins 25 ko où S (voir le texte SOM 13) tombe en dessous de deux écarts types de la moyenne sont représentés par leur S et la largeur génétique. Les régions des autosomes sont représentées en orange et celles du chromosome X en bleu. Le top 5% par S sont ombrées en bleu clair. (C) La région candidate supérieure de l'écran de balayage sélectif contient deux gènes, ZFP36L2 et THADA. La ligne rouge montre le rapport logarithmique du nombre d'allèles dérivés de Néandertal observés par rapport au nombre d'allèles dérivés de Néandertal attendus, dans une fenêtre de 100 kilobases. Les points bleus au-dessus du panneau indiquent toutes les positions de SNP et les points verts indiquent les SNP où le Néandertal porte l'allèle dérivé.

        Nous avons identifié les SNP comme des positions qui varient parmi les cinq génomes humains actuels d'ascendance diverse plus le génome humain de référence et avons utilisé le génome du chimpanzé pour déterminer l'état ancestral (texte SOM 13). Nous avons ignoré les SNP sur les sites CpG car ceux-ci évoluent rapidement et peuvent donc être affectés par des mutations parallèles. Nous avons identifié 5 615 438 de ces SNP, à environ 10 % desquels les Néandertaliens portent l'allèle dérivé.Comme prévu, les SNP avec des fréquences plus élevées de l'allèle dérivé chez les humains d'aujourd'hui étaient plus susceptibles de montrer l'allèle dérivé chez les Néandertaliens (fig. S31A). Nous avons profité de ce fait pour calculer (fig. S31C) le nombre attendu d'allèles dérivés de Néandertal dans une région donnée du génome humain. Les nombres observés d'allèles dérivés ont ensuite été comparés aux nombres attendus pour identifier les régions où l'homme de Néandertal porte moins d'allèles dérivés que prévu par rapport aux états alléliques humains. Une caractéristique unique de cette méthode est qu'elle a plus de puissance pour détecter des balayages sélectifs plus anciens où les spectres de fréquences alléliques chez les humains d'aujourd'hui se sont rétablis au point que des fréquences alléliques dérivées appréciables sont observées, alors qu'elle a une puissance relativement faible pour détecter des balayages sélectifs récents. où les allèles dérivés sont à de faibles fréquences chez les humains d'aujourd'hui. Il est donc particulièrement adapté pour détecter une sélection positive qui s'est produite au début de l'histoire des ancêtres humains modernes en conjonction avec, ou peu de temps après, leur divergence de population avec les Néandertaliens (Fig. 4A).

        Nous avons identifié un total de 212 régions contenant des balayages sélectifs putatifs (Fig. 4B et SOM Text 13). La région avec le signal statistique le plus fort contenait un tronçon de 293 positions SNP consécutives dans la première moitié du gène AUT2 où seuls les allèles ancestraux sont observés chez les Néandertaliens (fig. S34).

        Nous avons classé les 212 régions par rapport à leur largeur génétique en centimorgans (Fig. 4B et tableau S37) car la taille d'une région affectée par un balayage sélectif sera d'autant plus grande qu'il aura fallu moins de générations pour que le balayage atteigne la fixation, car moins des événements de recombinaison se seront alors produits pendant le balayage. Ainsi, plus la sélection qui a conduit à un balayage putatif est intense, plus la région affectée devrait être grande. Le tableau 3 répertorie les 20 régions les plus larges et les gènes qui y sont codés. Cinq des régions ne contiennent aucun gène codant pour une protéine. Ceux-ci peuvent ainsi contenir des caractéristiques génomiques structurelles ou régulatrices sous sélection positive au début de l'histoire humaine. Les 15 régions restantes contiennent entre un et 12 gènes. La région la plus large est située sur le chromosome 2 et contient le gène THADA, où une région de 336 kb est appauvrie en allèles dérivés chez les Néandertaliens. SNP à proximité de THADA ont été associés au diabète de type II, et THADA l'expression diffère entre les individus diabétiques et les témoins sains (63). Changements dans THADA peut donc avoir affecté des aspects du métabolisme énergétique chez les premiers humains modernes. Le plus grand déficit d'allèles dérivés à Néandertal THADA est dans une région où les Néandertaliens portent des allèles ancestraux à 186 positions SNP humaines consécutives (Fig. 4C). Dans cette région, nous avons identifié un élément de séquence d'ADN de

        700 pb qui sont conservés de la souris aux primates, alors que le génome humain de référence ainsi que les quatre humains pour lesquels des données sont disponibles portent une insertion de 9 pb qui n'est pas observée chez les Néandertaliens. On note cependant que cette insertion est polymorphe chez l'homme, comme elle l'est dans dbSNP.

        Top 20 des régions candidates au balayage sélectif.

        Des mutations dans plusieurs gènes du tableau 3 ont été associées à des maladies affectant les capacités cognitives. DYRK1A, qui se situe dans la région critique du syndrome de Down, serait à l'origine d'une partie des troubles cognitifs associés au fait d'avoir trois copies du chromosome 21 (64). mutations dans NRG3 ont été associés à la schizophrénie, une condition qui a été suggérée pour affecter des traits cognitifs spécifiques à l'homme (65, 66). mutations dans CADPS2 ont été impliqués dans l'autisme (67), de même que les mutations AUT2 (68). L'autisme est un trouble du développement de la fonction cérébrale dans lequel les interactions sociales, la communication, l'activité et les schémas d'intérêt sont affectés, ainsi que des aspects cognitifs cruciaux pour la socialité et la culture humaines (69). Il se peut donc que plusieurs gènes impliqués dans le développement cognitif aient été positivement sélectionnés au début de l'histoire de l'homme moderne.

        Un gène d'intérêt peut être RUNX2 (CBFA1). C'est le seul gène du génome connu pour provoquer une dysplasie cléido-crânienne, qui se caractérise par une fermeture retardée des sutures crâniennes, des clavicules hypoplasiques ou aplasiques, une cage thoracique en forme de cloche et des anomalies dentaires (70). Certaines de ces caractéristiques affectent les traits morphologiques pour lesquels les humains modernes diffèrent des Néandertaliens ainsi que d'autres hominidés antérieurs. Par exemple, les malformations crâniennes observées dans la dysplasie cléido-crânienne comprennent un bossage frontal, c'est-à-dire un os frontal saillant. Un os frontal plus proéminent est une caractéristique qui diffère entre les humains modernes et les Néandertaliens ainsi que d'autres hominidés archaïques. La clavicule, qui est touchée dans la dysplasie cléido-crânienne, diffère en morphologie entre les humains modernes et les Néandertaliens (71) et est associée à une architecture différente de l'articulation de l'épaule. Enfin, une cage thoracique en forme de cloche est typique des Néandertaliens et autres hominidés archaïques. Une hypothèse raisonnable est donc qu'un changement évolutif de RUNX2 était important dans l'origine de l'homme moderne et que ce changement affectait certains aspects de la morphologie du haut du corps et du crâne.

        Divergence de population des Néandertaliens et des humains modernes. Une question de longue date est de savoir quand les populations ancestrales des Néandertaliens et des humains modernes ont divergé. La divergence de population, définie comme le moment où deux populations ont échangé des gènes pour la dernière fois, est plus récente que la divergence de séquence d'ADN car cette dernière est la somme du temps écoulé avant la divergence de la population plus le temps moyen jusqu'aux ancêtres communs des séquences d'ADN au sein de la population ancestrale. . Le temps de divergence de deux populations peut être déduit de la fréquence avec laquelle les allèles dérivés des SNP découverts dans une population sont observés dans l'autre population. La raison en est que plus la divergence de population est ancienne, plus il est probable que les allèles dérivés découverts dans une population soient dus à de nouvelles mutations dans cette population. Nous avons comparé les SNP de transversion identifiés chez un individu Yoruba (33) à d'autres humains et a utilisé les génomes du chimpanzé et de l'orang-outan pour identifier les allèles ancestraux. Nous avons constaté que la proportion d'allèles dérivés est de 30,6 % chez les Yoruba, 29,8 % chez les Chinois Han, 29,7 % chez les Français, 29,3 % chez les Papous, 26,3 % chez les San et 18,0 % chez les Néandertaliens. Nous avons utilisé quatre modèles d'histoire démographique Yoruba pour traduire les fractions alléliques dérivées en divergence de population (texte SOM 14). Tous ont fourni des estimations similaires. En supposant que la divergence moyenne des séquences d'ADN homme-chimpanzé était il y a 5,6 à 8,3 millions d'années, cela suggère que les Néandertaliens et les populations humaines actuelles se sont séparés il y a entre 270 000 et 440 000 ans (texte SOM 14), une date qui est compatible avec certaines interprétations de la archives paléontologiques et archéologiques (2, 72).

        Les Néandertaliens sont plus proches des non-Africains que des Africains. Pour tester si les Néandertaliens sont plus étroitement liés à certains humains actuels qu'à d'autres, nous avons identifié des SNP en comparant une séquence choisie au hasard de chacun des deux humains actuels et en demandant si les Néandertaliens correspondent aussi souvent aux allèles des deux individus. Si le flux de gènes entre les Néandertaliens et les humains modernes a cessé avant le début de la différenciation entre les populations humaines actuelles, cela devrait être le cas, quels que soient les humains actuels comparés. La prédiction de cette hypothèse nulle d'absence de flux génétique est valable indépendamment des expansions démographiques, des goulots d'étranglement ou de la sous-structure qui auraient pu se produire dans l'histoire humaine moderne (SOM Text 15). La raison en est que lorsque des chromosomes uniques sont analysés dans les deux populations actuelles, les différences dans les histoires démographiques dans les deux populations n'affecteront pas les résultats même si elles peuvent profondément influencer les fréquences alléliques. Dans le modèle alternatif du flux génétique ultérieur entre les Néandertaliens et les humains modernes, nous nous attendons à ce que les Néandertaliens correspondent plus souvent aux allèles des individus de certaines parties du monde que d'autres.

        Nous avons limité cette analyse aux SNP bialléliques où deux humains actuels portent des allèles différents et où les Néandertaliens portaient l'allèle dérivé, c'est-à-dire ne correspondant pas au chimpanzé. Nous avons mesuré la différence dans le pourcentage d'appariement par une statistique D(H1, H2, Néandertal, chimpanzé) (Texte SOM 15) qui ne diffère pas de manière significative de zéro lorsque les allèles dérivés chez l'homme de Néandertal correspondent aussi souvent aux allèles des deux humains. Si est positif, les allèles de Néandertal correspondent aux allèles du deuxième humain (H2) plus souvent, tandis que si est négatif, les allèles de Néandertal correspondent aux allèles du premier humain (H1) plus souvent. Nous avons réalisé ce test sur huit humains actuels : deux Européens-Américains (CEU), deux Est-asiatiques (ASN) et quatre Ouest-Africains (YRI), pour lesquels des séquences ont été générées avec la technologie Sanger, avec des lectures de

        750 pb que nous avons cartographiés avec les lectures de Néandertal dans le génome du chimpanzé. Nous constatons que les Néandertaliens sont également proches des Européens et des Asiatiques de l'Est : (ASN, CEU, Néandertal, chimpanzé) = –0,53 ± 0,46% (<1.2 SD de 0% ou P = 0,25). Cependant, les Néandertaliens sont nettement plus proches des non-Africains que des Africains : D(YRI, CEU, Néandertal, chimpanzé) = 4,57 ± 0,39% et (YRI, ASN, Néandertal, chimpanzé) = 4,81 ± 0,39% (les deux >11 SD de 0% ou P << 10 -12 ) (tableau S51).

        La plus grande proximité génétique des Néandertaliens avec les Européens et les Asiatiques qu'avec les Africains se voit quelle que soit la façon dont on subdivise les données : (i) par paires individuelles d'humains (tableau 4), (ii) par chromosome, (iii) par substitutions qui sont des transitions ou transversions, (iv) par CpG hypermutable par rapport à tous les autres sites, (v) par des séquences néandertaliennes plus courtes ou plus longues que 50 pb, et (vi) par 454 ou données Illumina. On le voit également lorsque nous limitons l'analyse aux substitutions A/T et C/G, montrant qu'il est peu probable que nos observations soient dues à un appel d'allèle biaisé ou à une conversion génique biaisée (texte SOM 15).

        Un artefact potentiel qui pourrait expliquer ces observations est la contamination des séquences néandertaliennes par de l'ADN non africain. Cependant, l'ampleur de la contamination nécessaire pour expliquer les comparaisons CEU-YRI et ASN-YRI est toutes deux supérieure à 10 % et donc incohérente avec nos estimations de contamination dans les données néandertaliennes, qui sont toutes inférieures à 1 % (tableau 1). En plus des faibles estimations de contamination, il y a deux raisons pour lesquelles la contamination ne peut pas expliquer nos résultats. Premièrement, lorsque nous analysons séparément les trois os de Néandertal Vi33.16, Vi33.25 et Vi33.26, nous obtenons des valeurs cohérentes de la statistiques, ce qui est peu probable dans l'hypothèse d'une contamination car chaque échantillon a été manipulé individuellement et il est donc peu probable qu'il ait été affecté par le même degré de contamination (texte SOM 15). Deuxièmement, si la contamination européenne explique les biais, le ratio (H1, H2, Néandertal, chimpanzé)/RÉ(H1, H2, européen, chimpanzé) devrait fournir une estimation directe de la proportion de contamination α, car le rapport mesure à quel point les données néandertaliennes sont proches de ce qui serait attendu d'une contamination entièrement européenne. Cependant, lorsque nous estimons α pour les trois paires de population, nous obtenons des résultats statistiquement incohérents : α = 13,9 ± 1,1 % pour H1-H2 = CEU-YRI, = 18,9 ± 1,9 % pour ASN-YRI, et α = –3,9 ± 5,1 % pour CEU-ASN. Ceci indique que les biais ne peuvent s'expliquer par une hypothèse unificatrice de contamination européenne.

        Les Néandertaliens sont plus étroitement liés aux non-Africains d'aujourd'hui qu'aux Africains. Pour chaque paire d'humains modernes H1 et H2 que nous avons examinés, nous avons signalé (H1, H2, Néandertal, Chimpanzé) : la différence dans le pourcentage d'appariement de Néandertal à deux humains sur des sites où Néandertal ne correspond pas au chimpanzé, avec ±1 erreur standard. Les valeurs qui s'écartent significativement de 0 % après correction pour 38 hypothèses testées sont surlignées en gras (|Z| > 2,8 SD). Néandertal est biaisé vers l'appariement des non-Africains plus que des Africains pour toutes les comparaisons par paires. Les comparaisons au sein des Africains ou au sein des non-Africains sont toutes cohérentes avec 0%.

        Pour analyser la relation des Néandertaliens avec un ensemble plus diversifié d'humains modernes, nous avons répété l'analyse ci-dessus en utilisant les séquences génomiques des individus français, han, papou, yoruba et san que nous avons générées (texte SOM 9). De manière frappante, aucune comparaison au sein de l'Eurasie (Papou-Français-Han) ou au sein de l'Afrique (Yoruba-San) ne montre des biais significatifs dans (|Z| < 2 SD). Cependant, toutes les comparaisons des non-Africains et des Africains montrent que le Néandertal est plus proche du non-Africain ( de 3,8% à 5,3%, |Z| > 7,0 SD) (tableau 4). Ainsi, les analyses des humains actuels montrent systématiquement que les Néandertaliens partagent significativement plus d'allèles dérivés avec les non-Africains qu'avec les Africains, alors qu'ils partagent des quantités égales d'allèles dérivés par rapport aux individus en Eurasie ou aux individus en Afrique.

        Direction du flux génétique. Une explication parcimonieuse de ces observations est que les Néandertaliens ont échangé des gènes avec les ancêtres des non-Africains. Pour déterminer la direction du flux génétique cohérente avec les données, nous avons profité du fait que les non-Africains sont plus éloignés des San que des Yoruba (7375) (tableau 4). Cela se reflète dans le fait que (P, San, Q, chimpanzé) est 1,47 à 1,68 fois supérieur à (P, Yoruba, Q, chimpanzé), où P et Q sont des non-Africains (texte SOM 15). Sous l'hypothèse d'un flux génétique de l'homme moderne à l'homme de Néandertal, (P, San, Néandertal, chimpanzé) doit être supérieur à (P, Yoruba, Néandertal, chimpanzé) du même montant, car l'écart de la statistiques est due au fait que les Néandertaliens héritent d'une proportion d'ascendance d'une population non africaine Q. Cependant, empiriquement, le rapport est significativement plus petit (1,00 à 1,03, P << 0,0002) (texte SOM 15). Ainsi, tout ou presque tout le flux de gènes détecté provenait des Néandertaliens vers les humains modernes.

        Segments d'ascendance néandertalienne dans les génomes non africains. Si un flux génétique de Néandertal vers l'homme moderne se produisait, nous prédisons que nous devrions trouver des segments d'ADN avec une divergence inhabituellement faible par rapport à Néandertal chez les humains d'aujourd'hui. De plus, nous nous attendons à ce que de tels segments aient tendance à avoir une divergence inhabituellement élevée par rapport aux autres humains d'aujourd'hui, car ils proviennent des Néandertaliens. En l'absence de flux de gènes, des segments présentant une faible divergence par rapport aux Néandertaliens devraient apparaître en raison d'autres effets, par exemple, un faible taux de mutation dans un segment génomique depuis la séparation de la lignée des chimpanzés. Cependant, cela amènera les humains d'aujourd'hui à avoir tendance à avoir une faible divergence les uns par rapport aux autres dans de tels segments, c'est-à-dire l'effet opposé du flux génétique. La distinction qualitative entre ces prédictions nous permet de détecter un signal de flux de gènes. Pour rechercher des segments avec relativement peu de différences entre les Néandertaliens et les humains actuels, nous avons utilisé des séquences d'ADN humain haploïdes, car chez un individu diploïde, les deux allèles devraient être dérivés des Néandertaliens pour produire un signal fort. Pour obtenir des séquences humaines haploïdes, nous avons profité du fait que la séquence de référence du génome humain est composée d'un chemin de pavage de chromosomes artificiels bactériens (BAC), qui représentent chacun des haplotypes humains uniques sur des échelles de 50 à 150 kb, et nous nous sommes concentrés sur BAC de RPCI11, l'individu qui a contribué aux deux tiers environ de la séquence de référence et qui s'est précédemment avéré être d'ascendance d'environ 50 % européenne et 50 % africaine (texte SOM 16) (76). Nous avons ensuite estimé la divergence entre Néandertal et l'homme actuel et avons constaté que dans la queue extrême des BAC à faible divergence, il y avait une plus grande proportion de segments européens que de segments africains, conformément à l'idée que certains segments génomiques (texte SOM 16) ont été échangés. entre Néandertaliens et non-Africains.

        Pour déterminer si ces segments sont inhabituels dans leur divergence par rapport aux autres humains actuels, nous avons examiné la divergence de chaque segment par rapport au génome de Craig Venter (77). Nous constatons que les segments africains actuels avec la plus faible divergence par rapport aux Néandertaliens ont une divergence par rapport à Venter qui est de 35% de la moyenne à l'échelle du génome et que leur divergence par rapport à Venter augmente de manière monotone avec la divergence par rapport aux Néandertaliens, comme on pourrait s'y attendre si ces segments étaient similaire chez les Néandertaliens et les humains d'aujourd'hui en raison, par exemple, d'un faible taux de mutation dans ces segments (Fig. 5A). En revanche, les segments européens avec la divergence la plus faible par rapport aux Néandertaliens ont une divergence par rapport à Venter qui est de 140% de la moyenne à l'échelle du génome, qui chute abruptement avec l'augmentation de la divergence par rapport aux humains avant de remonter (Fig. 5A). Ce comportement non monotone est significatif à P < 10 -9 et est inattendu en l'absence de flux génétique des Néandertaliens vers les ancêtres des non-Africains. La raison en est que d'autres causes d'une faible divergence par rapport aux Néandertaliens, telles que de faibles taux de mutation, la contamination par l'ADN moderne non africain ou le flux de gènes chez les Néandertaliens, produiraient des comportements monotones. Parmi les segments présentant une faible divergence par rapport aux Néandertaliens et une forte divergence par rapport à Venter, 94 % des segments sont d'ascendance européenne (Fig. 5B), ce qui suggère que les segments d'ascendance néandertalienne probable chez les humains d'aujourd'hui peuvent être identifiés avec une confiance relativement élevée.

        Segments d'ascendance néandertalienne dans le génome humain de référence. Nous avons examiné 2825 segments dans le génome humain de référence qui sont d'ascendance africaine et 2797 qui sont d'ascendance européenne. (UNE) Les segments européens, avec peu de différences par rapport aux Néandertaliens, ont tendance à présenter de nombreuses différences par rapport aux autres humains actuels, contrairement aux segments africains, comme prévu si les premiers sont dérivés des Néandertaliens. (B) Nuage de points des segments en (A) par rapport à leur divergence par rapport aux Néandertaliens et à Venter. Dans le dilemme en haut à gauche, 94% des segments sont d'ascendance européenne, ce qui suggère que beaucoup d'entre eux sont dus au flux génétique des Néandertaliens.

        Les haplotypes non africains correspondent souvent de manière inattendue aux Néandertaliens. Une approche alternative pour détecter le flux de gènes des Néandertaliens vers les humains modernes consiste à se concentrer sur les modèles de variation chez les humains d'aujourd'hui - aveugles aux informations du génome de Néandertal - afin d'identifier les régions qui sont les plus fortes candidates pour être dérivées des Néandertaliens. Si ces régions candidates correspondent aux Néandertaliens à un taux plus élevé que prévu par hasard, cela fournit des preuves supplémentaires du flux génétique des Néandertaliens vers les humains modernes.

        Nous avons ainsi identifié des régions dans lesquelles il y a considérablement plus de diversité en dehors de l'Afrique qu'à l'intérieur de l'Afrique, comme on pouvait s'y attendre dans les régions qui ont connu un flux de gènes des Néandertaliens vers les non-Africains. Nous avons utilisé 1 263 750 SNP de classe A de Perlegen, identifiés chez des individus d'ascendance diverse (78), et a trouvé 13 régions candidates d'ascendance néandertalienne (texte SOM 17).Une prédiction du flux de gènes humains de Néandertal à moderne est que les séquences d'ADN qui sont entrées dans le pool génétique humain des Néandertaliens auront tendance à correspondre plus souvent à Néandertal que leur fréquence dans la population humaine actuelle. Pour tester cette prédiction, nous avons identifié 166 « SNP tag » qui séparent 12 des clades d'haplotypes chez les non-Africains (OOA) des clades d'haplotypes cosmopolites partagés entre Africains et non-Africains (COS) et pour lesquels nous disposions de données provenant des Néandertaliens. . Dans l'ensemble, les Néandertaliens correspondent au clade profond unique aux non-Africains dans 133 des 166 SNP marqués, et 10 des 12 régions où se trouvent les SNP marqués montrent un excès d'OOA par rapport aux sites COS. Étant donné que les allèles OOA se produisent à une fréquence bien inférieure à 50 % chez les non-Africains (moyenne de 13 %, et tous inférieurs à 30 %) (tableau 5), le fait que les régions candidates correspondent aux Néandertaliens dans 10 des 12 cas (P = 0,019) suggère qu'ils dérivent en grande partie des Néandertaliens. La proportion de correspondances est également plus importante que ne peut l'expliquer la contamination, même si toutes les données néandertaliennes étaient composées d'ADN non africain actuel (P = 0,0025) (SOM Texte 17).

        Les haplotypes non africains correspondent à Neandertal à un rythme inattendu. Nous avons identifié 13 régions de flux de gènes candidats en utilisant 48 CEU + ASN pour représenter la population OOA et 23 Afro-Américains pour représenter la population AFR. Nous avons identifié des SNP de balises pour chaque région qui séparent un clade spécifique hors Afrique (OOA) d'un clade cosmopolite (COS), puis évalué le taux auquel Néandertal correspond à chacun de ces clades en subdivisant davantage les SNP de balises en fonction de leurs ancêtres et statut dérivé à Neandertal et s'ils correspondent ou non au clade spécifique à l'OOA. Ainsi, les catégories sont AN (Ancestral Nonmatch), DN (Derived Nonmatch), DM (Derived Match) et AM (Ancestral Match). Nous ne listons pas les sites où la correspondance est ambiguë.

        Cette analyse montre que certains haplotypes anciens doivent très probablement leur présence chez les non-Africains d'aujourd'hui au flux de gènes des Néandertaliens. Cependant, tous les haplotypes anciens chez les non-Africains ne peuvent pas avoir une telle origine. Par exemple, il a été suggéré que l'haplotype H2 sur le chromosome 17 et l'haplotype D du gène de la microcéphaline ont été apportés par les Néandertaliens aux non-Africains d'aujourd'hui (12, 79, 80). Ceci n'est pas supporté par les données actuelles car les Néandertaliens analysés ne portent pas ces haplotypes.

        L'étendue de l'ascendance néandertalienne. Pour estimer la proportion d'ascendance néandertalienne, nous comparons la similitude des non-Africains aux Néandertaliens avec la similitude de deux Néandertaliens, N1 et N2, entre eux. Sous l'hypothèse qu'il n'y avait pas de flux génétique des Néandertaliens aux ancêtres des Africains modernes, la proportion d'ascendance néandertalienne des non-Africains, F, peut être estimée par le rapport S(OOA, AFR, N1, Chimpanzé)/S(N2, AFR, N1, Chimpanzé), où le S statistique est une version non normalisée de la statistique (SOM Text 18, Eq. S18.4). En utilisant les Néandertaliens de Vindija, ainsi que Mezmaiskaya, nous estimons F compris entre 1,3 % et 2,7 % (texte SOM 18). Pour obtenir une estimation indépendante de F, nous adaptons un modèle génétique de population à la statistiques du tableau 4 et du texte SOM 15 ainsi qu'à d'autres statistiques récapitulatives des données. En supposant que le flux génétique des Néandertaliens s'est produit il y a entre 50 000 et 80 000 ans, cette méthode estime F compris entre 1 et 4 %, conformément à l'estimation ci-dessus (texte SOM 19). Nous notons qu'une étude précédente a trouvé un modèle de variation génétique chez les humains d'aujourd'hui qui était supposé être dû au flux de gènes des Néandertaliens ou d'autres hominidés archaïques vers les humains modernes (81). Les auteurs de cette étude ont estimé la fraction des génomes non africains affectés par le flux de gènes « archaïque » à 14 %, soit presque un ordre de grandeur supérieur à nos estimations, suggérant que leurs observations pourraient ne pas être entièrement expliquées par le flux de gènes des Néandertaliens.

        Implications pour les origines humaines modernes. Un modèle d'origine humaine moderne suggère que tous les humains d'aujourd'hui font remonter toute leur ascendance à une petite population africaine qui s'est étendue et a remplacé les formes archaïques d'humains sans mélange. Notre analyse du génome de Néandertal n'est peut-être pas compatible avec ce point de vue car les Néandertaliens sont en moyenne plus proches des individus en Eurasie que des individus en Afrique. De plus, les individus en Eurasie portent aujourd'hui des régions dans leur génome qui sont étroitement liées à celles des Néandertaliens et éloignées des autres humains d'aujourd'hui. Les données suggèrent qu'entre 1 et 4% des génomes des personnes en Eurasie sont dérivés de Néandertaliens. Ainsi, alors que le génome de Néandertal présente un défi à la version la plus simple d'un modèle « hors d'Afrique » pour les origines humaines modernes, il continue de soutenir l'idée que la grande majorité des variantes génétiques qui existent à des fréquences appréciables en dehors de l'Afrique proviennent de L'Afrique avec la propagation des humains anatomiquement modernes.

        Une observation frappante est que les Néandertaliens sont aussi étroitement liés à un individu chinois et papou qu'à un individu français, même si des Néandertaliens morphologiquement reconnaissables n'existent que dans les archives fossiles d'Europe et d'Asie occidentale. Ainsi, le flux de gènes entre les Néandertaliens et les humains modernes que nous détectons s'est très probablement produit avant la divergence des Européens, des Asiatiques de l'Est et des Papous. Cela peut s'expliquer par le mélange des premiers humains modernes ancestraux aux non-Africains actuels avec les Néandertaliens au Moyen-Orient avant leur expansion en Eurasie. Un tel scénario est compatible avec les archives archéologiques, qui montrent que les humains modernes sont apparus au Moyen-Orient avant il y a 100 000 ans alors que les Néandertaliens existaient dans la même région après cette époque, probablement jusqu'à il y a 50 000 ans (82).

        Il est important de noter que même si nous détectons un signal compatible avec le flux de gènes des Néandertaliens vers les ancêtres des humains actuels en dehors de l'Afrique, cela ne montre pas que d'autres formes de flux de gènes ne se sont pas produites (Fig. 6). Par exemple, nous détectons le flux de gènes des Néandertaliens vers les humains modernes, mais aucun flux de gènes réciproque des humains modernes vers les Néandertaliens. Bien que le flux de gènes entre différentes populations n'ait pas besoin d'être bidirectionnel, il a été démontré que lorsqu'une population colonisatrice (comme les humains anatomiquement modernes) rencontre une population résidente (comme les Néandertaliens), même un petit nombre d'événements de reproduction le long du front d'onde d'expansion dans un nouveau territoire peut entraîner une introduction substantielle de gènes dans la population colonisatrice, car les allèles introduits peuvent « surfer » à une fréquence élevée à mesure que la population augmente. En conséquence, le flux de gènes détectable devrait presque toujours provenir de la population résidente vers la population colonisatrice, même si le flux de gènes s'est également produit dans l'autre sens (83). Une autre prédiction d'un tel modèle de surf est que même un très petit nombre d'événements de métissage peut entraîner des fréquences alléliques appréciables d'allèles de Néandertal dans les populations actuelles. Ainsi, le nombre réel de croisements entre les Néandertaliens et les humains modernes peut avoir été très limité, étant donné qu'il ne contribuait qu'à 1 à 4 % du génome des non-Africains actuels.

        Quatre scénarios possibles de mélange génétique impliquant des Néandertaliens. Le scénario 1 représente le flux de gènes vers Néandertal à partir d'autres hominidés archaïques, ici collectivement appelés l'homo erectus. Cela se manifesterait sous la forme de segments du génome de Néandertal avec une divergence étonnamment élevée par rapport aux humains d'aujourd'hui. Le scénario 2 représente le flux de gènes entre les Néandertaliens tardifs et les premiers humains modernes en Europe et/ou en Asie occidentale. Nous ne voyons aucune preuve de cela parce que les Néandertaliens sont liés de manière égale à tous les non-Africains. Cependant, un tel flux de gènes peut avoir eu lieu sans laisser de traces dans le pool génétique actuel. Le scénario 3 représente le flux génétique entre les Néandertaliens et les ancêtres de tous les non-Africains. C'est l'explication la plus parcimonieuse de notre observation. Bien que nous détections uniquement le flux de gènes des Néandertaliens vers les humains modernes, un flux de gènes dans le sens inverse peut également s'être produit. Le scénario 4 représente une ancienne sous-structure en Afrique qui a persisté depuis l'origine des Néandertaliens jusqu'à ce que les ancêtres des non-Africains aient quitté l'Afrique. Ce scénario est également compatible avec les données actuelles.

        Il peut sembler surprenant que nous ne voyions aucune preuve d'un flux de gènes plus important des Néandertaliens vers les Européens d'aujourd'hui que vers les peuples d'Asie orientale d'aujourd'hui, étant donné que la morphologie de certains fossiles d'hominidés en Europe a été interprétée comme une preuve d'un flux de gènes des Néandertaliens vers les premiers humains modernes à la fin de l'histoire de Néandertal [par exemple, (84)] (Fig. 6). Il est possible que des migrations ultérieures en Europe, liées par exemple à l'expansion de l'agriculture, aient masqué les traces d'un tel flux génétique. Cette possibilité peut être abordée par la détermination des séquences du génome d'humains pré-modernes pré-agricoles en Europe (85). Il est également possible que si l'expansion des humains modernes s'est produite différemment en Europe qu'au Moyen-Orient, par exemple par des populations déjà importantes interagissant avec les Néandertaliens, alors il peut y avoir peu ou pas de trace de flux génétique chez les Européens d'aujourd'hui, même si un métissage s'est produit. Ainsi, les contingences de l'histoire démographique peuvent amener certains événements de métissage passé à laisser des traces dans les populations actuelles, alors que d'autres événements laisseront peu ou pas de traces. De toute évidence, le flux de gènes qui a laissé peu ou pas de traces dans le pool génétique actuel n'a que peu ou pas de conséquence d'un point de vue génétique, bien qu'il puisse être intéressant d'un point de vue historique.

        Bien que le flux génétique des Néandertaliens vers les humains modernes lors de leur première sortie d'Afrique subsaharienne semble être le modèle le plus parcimonieux compatible avec les données actuelles, d'autres scénarios sont également possibles. Par exemple, nous ne pouvons actuellement exclure un scénario dans lequel la population ancestrale des non-Africains d'aujourd'hui serait plus étroitement liée aux Néandertaliens que la population ancestrale des Africains d'aujourd'hui en raison de l'ancienne sous-structure en Afrique (Fig. 6). Si après la divergence des Néandertaliens il y avait eu une homogénéisation génétique incomplète entre ce qui deviendraient les ancêtres des non-Africains et des Africains, les non-Africains d'aujourd'hui seraient plus proches des Néandertaliens que les Africains. En fait, l'ancienne sous-structure de la population en Afrique a été suggérée sur la base de la génétique (81) ainsi que des données paléontologiques (86).

        En conclusion, nous montrons que les séquences du génome d'un homininé éteint du Pléistocène supérieur peuvent être récupérées de manière fiable. L'analyse du génome de Néandertal montre qu'ils sont susceptibles d'avoir joué un rôle dans l'ascendance génétique des humains actuels en dehors de l'Afrique, bien que ce rôle soit relativement mineur étant donné que seulement quelques pour cent des génomes des personnes actuelles en dehors de l'Afrique L'Afrique est dérivée des Néandertaliens. Nos résultats indiquent également un certain nombre de régions et de gènes génomiques comme candidats à la sélection positive au début de l'histoire humaine moderne, par exemple, ceux impliqués dans les capacités cognitives et la morphologie crânienne. Nous nous attendons à ce que d'autres analyses du génome de Néandertal ainsi que des génomes d'autres hominidés archaïques génèrent des hypothèses supplémentaires et fournissent des informations supplémentaires sur les origines et l'histoire des humains d'aujourd'hui.


        Section du projet Documents environnementaux

        La période d'examen public de la section du projet de San Francisco à San Jose Draft Environmental Impact Report/Environmental Impact Statement (EIR/EIS) s'est terminée le 9 septembre 2020. La California High-Speed ​​Rail Authority (Autorité) examinera tous les commentaires reçus sur le Projet d'EIR/EIS et réponse aux commentaires de fond sur le projet d'EIR/EIS dans l'EIR/EIS final, dont la publication est prévue en 2021.

        Le projet d'EIR/EIS a été initialement mis à disposition pour un examen public d'au moins 45 jours commençant le 10 juillet 2020 et se terminant le 24 août 2020, conformément à la California Environmental Quality Act (CEQA) et à la National Environmental Policy Act (NEPA). En réponse aux demandes des agences et des parties prenantes et compte tenu des limitations causées par la nouvelle pandémie de coronavirus, l'Autorité a choisi de prolonger la période d'examen public jusqu'au 9 septembre 2020.

        Le 23 juillet 2019, le gouverneur Newsom a signé un protocole d'accord avec la Federal Railroad Administration (FRA) dans le cadre du programme de livraison de projet de transport de surface (connu sous le nom de NEPA Assignment), conformément à l'autorité légale en vertu de 23 U.S.C. article 327. En vertu de la cession de la NEPA, l'État de Californie, agissant par l'intermédiaire de la California State Transportation Agency et de l'Autorité, a assumé les responsabilités de la FRA en vertu de la NEPA et d'autres lois fédérales sur l'environnement, telles que attribuées par la FRA en vertu du protocole d'entente. Ces responsabilités que la Californie assumera désormais, conformément à 23 U.S.C. l'article 327 et le protocole d'entente, comprennent l'examen environnemental, la consultation et d'autres actions requises par les lois environnementales fédérales applicables pour ce projet. L'Autorité est donc à la fois l'agence chef de file de la CEQA et de la NEPA.

        L'alternative préférée dans le projet d'EIR/EIS est l'alternative A, un système mixte principalement à deux voies sans voies de dépassement supplémentaires qui comprend le service à une future station (Salesforce Transit Center, qui servirait de station HSR lorsque la Transbay Joint Powers Authority achève son projet d'extension du centre-ville), trois stations Caltrain existantes qui seront partagées par HSR et Caltrain (4th et King Street [une station provisoire uniquement], Millbrae et San Jose Diridon), et le East Brisbane LMF. Dans le cadre de l'optimisation de la conception en cours, une variante de conception a été identifiée pour optimiser les vitesses de la station San Jose Diridon et les approches de l'alternative A. L'Autorité examinera s'il convient d'adopter formellement l'alternative A (avec ou sans la variante de conception de la station San Jose Diridon) pendant qu'ils préparent et certifient l'EIR/EIE final.

        Copies du projet d'EIR/EIS

        Bon nombre des documents suivants sont disponibles électroniquement au format Adobe Acrobat PDF, ce qui nécessite Adobe Acrobat Reader. Si vous n'avez pas de copie de ce logiciel gratuit, vous pouvez le télécharger depuis Adobe à l'adresse https://get.adobe.com/reader/. Si vous possédez déjà une copie de ce logiciel, cliquez simplement sur les liens et il s'ouvrira automatiquement. Beaucoup de ces fichiers sont très volumineux et leur téléchargement peut prendre plusieurs minutes.

        En plus de publier la version électronique du projet d'EIR/EIS sur ce site Web, des copies imprimées et/ou électroniques du projet d'EIR/EIS et des copies électroniques des rapports techniques associés ont été mises à disposition pour examen aux endroits suivants pendant les heures où les installations sont ouverts (les jours/heures d'ouverture peuvent être réduits pour le respect des directives de santé et de sécurité publiques liées au coronavirus) :

        • San Francisco—100 Larkin Street, San Francisco, CA 94102 (Bibliothèque de San Francisco, succursale principale)
        • Brisbane—250 Visitacion Avenue, Brisbane, CA 94005 (Brisbane Library)
        • South San Francisco—840 W. Orange Avenue, South San Francisco, CA 94080 (Bibliothèque de South San Francisco)
        • San Bruno—701 Angus Avenue West, San Bruno, CA 94066 (Bibliothèque de San Bruno)
        • Millbrae—1 Library Avenue, Millbrae, CA 94030 (Bibliothèque Millbrae)
        • Burlingame—480 Primrose Road, Burlingame, CA 94010 (Burlingame Library)
        • San Mateo—55 W. Third Avenue, San Mateo, CA 94402 (Bibliothèque de San Mateo, succursale principale)
        • Belmont—1110 Alameda de las Pulgas, Belmont, CA 94002 (Belmont Library)
        • San Carlos—610 Elm Street, San Carlos, CA 94070 (Bibliothèque de San Carlos)
        • Redwood City—1044 Middlefield Road, Redwood City, CA 94063 (Bibliothèque de Redwood City, succursale du centre-ville)
        • Atherton—150 Watkins Avenue, Atherton, CA 94027 (bâtiment municipal)
        • Menlo Park—800 Alma Street, Menlo Park, CA 94025 (Bibliothèque de Menlo Park)
        • Palo Alto—270 Forest Avenue, Palo Alto, CA 94301 (Bibliothèque de Palo Alto, succursale du centre-ville)
        • Mountain View—585 Franklin Street, Mountain View, CA 94041 (Mountain View Library)
        • Sunnyvale—665 W. Olive Avenue, Sunnyvale, CA 94086 (Bibliothèque de Sunnyvale)
        • Santa Clara—2635 Homestead Road, Santa Clara, CA 95051 (succursale de Central Park, bibliothèque du comté de Santa Clara)
        • San Jose—150 E. San Fernando Street, San Jose, CA 95112 (Dr. Martin Luther King, Jr. Library)

        Des copies imprimées et/ou électroniques du projet d'EIR/EIS et des copies électroniques des rapports techniques associés sont également disponibles pour examen pendant les heures ouvrables au bureau régional de la Californie du Nord de l'Autorité au 100 Paseo de San Antonio, Suite 300, San Jose, CA 95113 et le siège de l'Autorité au 770 L Street, Suite 620 MS-1, Sacramento, CA 95814. Vous pouvez également demander une copie du projet EIR/EIS et des autres documents répertoriés dans cette page Web, en appelant le (800) 435-8670.

        Des copies des documents de niveau 1 sont disponibles sur demande en appelant le bureau de l'Autorité au (800) 435-8670. Les documents de niveau 1 peuvent également être consultés dans les bureaux de l'Autorité pendant les heures ouvrables à l'adresse suivante : 770 L Street, Suite 620 MS-1, Sacramento, CA 95814 et 100 Paseo de San Antonio, Suite 300, San Jose, CA 95113.

        Les bureaux de l'autorité peuvent avoir des jours/heures d'ouverture réduits, comme l'exigent les directives de santé et de sécurité publiques sur les coronavirus. Veuillez consulter www.hsr.ca.gov pour des informations à jour. Vous pouvez également demander une copie du projet d'EIR/EIS et des autres documents répertoriés sur cette page Web en appelant le (800) 435-8670.

        L'Autorité ne fait pas de discrimination sur la base du handicap et, sur demande, fournira des aménagements raisonnables pour offrir un accès égal à ses programmes, services et activités.

        Organisation des documents

        Le but des documents environnementaux est de divulguer des informations aux décideurs et au public. Bien que la science et l'analyse qui soutiennent ce projet d'EIR/EIS soient complexes, ce document est destiné au grand public. Tous les efforts ont été faits pour limiter les termes techniques et l'utilisation d'acronymes. Les termes et acronymes sont définis lors de leur première utilisation et une liste d'acronymes et d'abréviations est fournie au chapitre 15 de ce document.

        Le résumé, disponible en anglais, espagnol, vietnamien, chinois et tagalog, donne un aperçu des chapitres de fond. Il comprend un tableau répertoriant les impacts potentiels sur l'environnement pour chaque sujet relatif aux ressources environnementales et indique au lecteur où des informations supplémentaires peuvent être trouvées ailleurs dans le document.


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        Toutes les analyses et les chiffres doivent être générés dans R.

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        Votre fichier de commandes doit être bien organisé et structuré comme nous en avons discuté ce semestre. Utilisez des lignes vierges simples et des commentaires si nécessaire, mais ne surcommentez pas votre fichier.Les commentaires doivent être utilisés pour expliquer les blocs de commandes associées, comme # Figure 2 . Les commentaires peuvent également être utilisés pour des lignes de code simples qui prêtent à confusion ou dont l'intention n'est pas claire (vous en aurez probablement peu, voire aucune). Vous ne devez pas commenter les commandes dont le but est évident.

        Si vous avez besoin de bibliothèques, ces commandes doivent toutes apparaître en haut de votre fichier de commandes. N'intégrez pas de chemins dans votre code. N'utilisez les boucles que lorsqu'elles constituent la meilleure solution et suivez les conseils de Devenir un meilleur codeur.


        Code modèle 2010 : Première ébauche complète : Volume 1

        Le Code modèle pour les structures en béton est destiné à servir de base aux futurs codes. Il prend en compte les nouveaux développements concernant les structures en béton, le matériau structurel béton et les nouvelles idées concernant les exigences à formuler pour les structures afin d'obtenir un comportement optimal selon de nouvelles idées et idées. Il se veut également une source d'information pour la mise à jour des codes existants ou le développement de nouveaux codes pour les structures en béton. En même temps, le code modèle est conçu comme un document opérationnel pour les situations et les structures de conception normales.

        Cette édition du Code modèle donne un état de l'art détaillé concernant les propriétés des matériaux pour le béton structurel. Cela inclut les relations constitutives du béton jusqu'à la classe de résistance C120, et les propriétés de l'acier d'armature et de précontrainte, y compris les systèmes de précontrainte. Une attention particulière est accordée à l'application du béton fibré pour les applications structurelles, à l'application d'armatures non métalliques, aux caractéristiques d'interface, à la vérification assistée par simulations numériques, à la vérification assistée par essais et à un certain nombre d'aspects importants de la construction.

        Le Model Code 2010 est plus orienté « cycle de vie » que ses prédécesseurs. La fiabilité joue un rôle important : différentes méthodes sont proposées pour faire face à cet aspect. La conception des structures en béton est décrite pour un grand nombre de conditions. Des critères de conception sont donnés en ce qui concerne la fiabilité, la fonctionnalité, la durabilité et la durabilité, la dernière catégorie étant en cours de développement. Le chapitre sur la conservation des ouvrages donne un aperçu de la dégradation du béton en fonction de divers types de conditions environnementales. Une attention est également accordée aux types de renforcement non traditionnels, tels que les fibres d'acier et le PRF, qui ont atteint un statut de reconnaissance au cours des années précédentes.

        Les règles de conception pour l'aptitude au service et les états limites ultimes sont données pour un large éventail de conditions, telles que les charges statiques et non statiques (fatigue, impact et explosion, tremblement de terre), les températures élevées et basses (incendie et cryogénique). De plus, des états limites de durabilité sont indiqués. La conception pour la durabilité sera une tâche importante à l'avenir ici, quelques idées initiales sont données. La conception pour la robustesse fait également l'objet d'une attention particulière.

        Ce document est la première ébauche complète du Code modèle fib 2010, et en tant que tel, il est ouvert aux suggestions d'amélioration. Après avoir reçu les commentaires et les réactions des Commissions de la fib et dûment pris en considération, le document final sera soumis à l'Assemblée générale de la fib pour approbation puis publication en tant que version finale du code modèle fib 2010.

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        Авторе (2010)

        Ce projet de mensongeLe code modèle 2010 a été préparé par mensongeGroupe d'activités spéciales 5, Nouveau code de modèle:

        Walraven (Convener Delft University of Technology, Pays-Bas) Bigaj-van Vliet (Secrétaire technique TNO-Built Environment and Geosciences, Pays-Bas) Balazs (Budapest Univ. of Technology and Economics, Hongrie), Cairns (Heriot-Watt University, Royaume-Uni) , Cervenka (Cervenka Consulting, République tchèque), Corres (FHECOR, Espagne), Cosenza (Universita di Napoli Federico II, Italie), Eligehausen (Univ. Stuttgart, Allemagne), Falkner (Technische Univ. Braunschweig, Allemagne), Fardis (Univ . de Patras, Grèce), Foster (Univ. de Nouvelle-Galles du Sud, Australie), Ganz (VSL International, Suisse), Helland (Skanska Norge AS, Norvège), Høj (HOJ Consulting GmbH, Suisse), van der Horst (Delft University of Technology, Pays-Bas), Keuser (Univ. der Bundeswehr München, Allemagne), Klein (T ingenierie SA, Suisse), Kollegger (Technische Univ. Wien, Autriche), Mancini (Politecnico Torino, Italie), Marti (ETH Zurich , Suisse), Matthews (BRE, Royaume-Uni), Menegotto (Univ. di Roma La Sapienz a, Italie), Müller (Univ. Karlsruhe, Allemagne), Pinto (Univ. di Roma La Sapienza, Italie), di Prisco (Univ. de Milan, Italie), Randl (FHS Technikum Kärnten, Autriche), Rostam (Danemark), Sakai (Univ. Kagawa, Japon) , Schiessl (Technische Univ. München, Allemagne), Sigrist (TU Hamburg-Harburg, Allemagne), Taerwe (Ghent Univ., Belgique), Ueda (Hokkaido Univ., Japon), Wight (Univ. du Michigan, USA), Yamazaki (Nihon Univ., Japon)

        Experts invités qui ont largement contribué au texte : Bentz (Univ. de Toronto, Canada), Burkart (Univ. Karlsruhe, Allemagne), Cervenka (Cervenka Consulting, République tchèque), Creton (ATS/BN Acier), Curbach (Technische Univ. Dresde), Demonté (Trefileurope, Belgique), Dehn (MFPA Leipzig GmbH, Allemagne), Fernandez Ruiz (EPF Lausanne, Suisse), Gehlen (Technische Univ. München, Allemagne), Glavind (Danish Technological Institute, Danemark), Matthys (Gand Univ., Belgique), Mechtcherine (Technische Univ. Dresde, Allemagne), Muttoni (EPF Lausanne, Suisse), Plizzari (Univ. Brescia, Italie), Reinhardt (Univ. Stuttgart, Allemagne), Triantafillou (Univ. de Patras, Grèce) ), Vandewalle (Katholieke Univ. Leuven, Belgique), Vrouwenvelder (TNO-Built Environment and Geosciences, Pays-Bas)


        2 réponses 2

        Les mathématiques et l'informatique sont des sciences exactes. Si quelque chose est découvert et connu, ce n'est pas faux. Avec le temps, il peut y avoir de meilleures ou de nouvelles façons de faire quelque chose, mais les anciennes choses sont toujours correctes. C'est pourquoi vous pouvez vous procurer un manuel des années 60 et l'étudier. Les lois de Cauchy sont toujours correctes et le théorème d'Euler est toujours correct.

        Ce n'est pas le cas des sciences de la terre (que je développe à partir de votre "géophysique"). Presque tous les articles publiés dans le domaine des sciences de la Terre suivent le thème « nous avons pensé à quelque chose, mais maintenant nous avons découvert que c'était en fait faux ». Et il y en a des centaines par an. Alors que les manuels de mathématiques enseignent des faits, les manuels de sciences de la terre présentent l'opinion de l'auteur au moment de la rédaction, ce qui est aussi généralement l'opinion dominante dans la communauté des sciences de la terre au sens large, mais ce n'est pas obligatoire. Dans la plupart des cas, les vieux manuels ne seront pas ce mauvais, mais il y aura de nombreuses précisions et omissions. Si vous remontez suffisamment en arrière, vous pourriez trouver des choses complètement fausses (la tectonique des plaques n'a été acceptée que dans les années 1960 !). Mais ça ne doit pas être ça : prenez des zones de subduction. La compréhension de ce qui arrive aux dalles une fois qu'elles sont subductées n'a été que quelque peu comprise (au moins au niveau des manuels de premier cycle) au cours des 15 dernières années. On ne sait même pas aujourd'hui si les dalles elles-mêmes fondent ou non (même si les manuels diront pour la plupart qu'elles ne le font pas : encore une fois, c'est l'opinion de l'auteur). La structure interne de la terre telle qu'elle est comprise à partir de la sismicité et de la tomographie est affinée chaque année.

        Dans les liens de vos manuels, vous avez donné l'exemple de la science planétaire et du volcanisme. Dans le cas de la science planétaire, chaque fois qu'il y a une nouvelle mission, nous apprenons tellement. Juste un exemple de quelques découvertes de volcans extraterrestres : Io en 1979, Triton en 1989 et Titan en 2005. Pensez aussi aux dernières connaissances sur les planètes mineures, les comètes et les astéroïdes obtenues au cours des 5 dernières années. Ce n'est pas quelque chose que vous trouverez dans des manuels scolaires, même modérément nouveaux.

        Pour résumer, les vieux manuels de sciences de la terre ne sont pas complètement faux. Mais ils sont faux dans une certaine mesure, et ils contiennent très probablement beaucoup d'omissions (dépend du sous-champ exact). Les sources en ligne sont généralement bien meilleures pour cela. Peut-être commencer par les MOOC associés ? Ceux-ci peuvent être de bons points de départ. Même si vous préférez lire et ne pas regarder de vidéos, vous pouvez généralement y trouver une liste de sources (plutôt) à jour.


        Données étendues Fig. 1 Reproductibilité du signal fOM.

        Reproductibilité du signal fOM. Concentration de fOM résolue à 5 m (Composant 1 TRYLIS en rouge), tracée par rapport aux données d'un deuxième transect parallèle du transect de Patriot Hills (

        3 m de ligne pointillée noire résolue). Les lignes pointillées représentent des échantillons répétés du même transect qui ont été prélevés en 2014/15 et mesurés en 2015 à UNSW Icelab (points noirs), puis réanalysés en 2019 à Keele Icelab (triangles rouges). Les enregistrements sont synchronisés à partir des isotopes stables de l'eau, des données d'étude de site et du DGPS, et pris à moins de 4 m les uns des autres d'un transect parallèle (en médaillon).


        Voir la vidéo: Le mouvement des plaques (Octobre 2021).