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Brochure - GPX - Clustering


J'utilise des cartes Leaflet avec "Plugins by Pavel Shramov", qui permet l'utilisation de Google et l'utilisation de fichiers GPX.

Ce morceau était assez facile, mais j'essayais maintenant d'utiliser markerClusterer. J'ai passé quelques heures à jouer avec des choses, mais des coups de couteau complets dans le noir et aucune joie pour le moment.

La plupart des exemples que je vois sont JSON, pas GPX, et je ne pense pas qu'ils soient vraiment pertinents ?

Ma page de test est ici : http://www.talesfromthesaddle.com/mapproject/map.html

Si quelqu'un connaît des exemples d'utilisation similaires, merci de me le faire savoir afin que je puisse y jeter un œil. Ou, si vous voulez vous rendre sur la page de test et me donner quelques conseils, soyez également les bienvenus !

Il s'agit de l'analyseur GPX, qui peut fournir des informations :

L.GPX = L.FeatureGroup.extend({ initialize: function(gpx, options) { L.Util.setOptions(this, options); this._gpx = gpx; this._layers = {}; if (gpx) { this .addGPX(gpx, options, this.options.async); } }, loadXML: function(url, cb, options, async) { if (async === undefined) async = this.options.async; if (options = == non défini) options = this.options; var req = new window.XMLHttpRequest(); req.open('GET', url, async); try { req.overrideMimeType('text/xml'); // non pris en charge par IE } catch(e) {} req.onreadystatechange = function() { if (req.readyState !== 4) return; if(req.status === 200) cb(req.responseXML, options); }; req .send(null); }, _humanLen: function(l) { if (l < 2000) return l.toFixed(0) + ' m'; else return (l/1000).toFixed(1) + ' km'; }, _polylineLen: function(line)//line est un L.Polyline() { var ll = line._latlngs; var d = 0, p = null; for (var i = 0; i < ll.length; i++) { if(i && p) d += p.distanceTo(ll[i]); p = ll[i]; } return d; }, addGPX: function(url, options, async) { var _th est = ceci; var cb = function(gpx, options) { _this._addGPX(gpx, options); } ; this.loadXML(url, cb, options, async); }, _addGPX: function(gpx, options) { var layer = this.parseGPX(gpx, options); si (!layers) retourne ; this.addLayer(calques); this.fire('chargé'); }, parseGPX : function(xml, options) { var j, i, el, couches = [] ; var named = false, tags = [['rte','rtept'], ['trkseg','trkpt']] ; for (j = 0; j < tags.length; j++) { el = xml.getElementsByTagName(tags[j][0]); for (i = 0; i < el.length; i++) { var l = this.parse_trkseg(el[i], xml, options, tags[j][1]); for (var k = 0; k < l.length; k++) { if (this.parse_name(el[i], l[k])) named = true; couches.push(l[k]); } } } el = xml.getElementsByTagName('wpt'); if (options.display_wpt !== false) { for (i = 0; i < el.length; i++) { var marker = this.parse_wpt(el[i], xml, options); si (!marker) continue ; if (this.parse_name(el[i], marker)) named = true; couches.push(marqueur); } } if (!layers.length) return ; var couche = couches[0]; if (layers.length > 1) layer = new L.FeatureGroup(layers); if (!named) this.parse_name(xml, layer); couche de retour; }, parse_name : function(xml, layer) { var i, el, txt=", name, descr=", len=0 ; el = xml.getElementsByTagName('nom'); if (el.length) name = el[0].childNodes[0].nodeValue; el = xml.getElementsByTagName('desc'); for (i = 0; i < el.length; i++) { for (var j = 0; j < el[i].childNodes.length; j++) descr = descr + el[i].childNodes[j].nodeValue ; } if(couche instanceof L.Path) len = this._polylineLen(couche); si (nom) txt += '

' + nom + '

' + descr; si (len) txt += '

' + this._humanLen(len) + '

'; if (calque && layer._popup === non défini) layer.bindPopup(txt); renvoyer txt ; }, parse_trkseg : function(line, xml, options, tag) { var el = line.getElementsByTagName(tag); if (!el.length) return []; coords var = []; for (var i = 0; i < el.length; i++) { var ll = new L.LatLng(el[i].getAttribute('lat'), el[i].getAttribute('lon')); ll.meta = {}; for (var j dans el[i].childNodes) { var e = el[i].childNodes[j]; si (!e.tagName) continue ; ll.meta[e.tagName] = e.textContent; } coords.push(ll); } var l = [new L.Polyline(coords, options)]; this.fire('addline', {line:l}); retour je; }, parse_wpt: function(e, xml, options) { var m = new L.Marker(new L.LatLng(e.getAttribute('lat'), e.getAttribute('lon')), options); this.fire('addpoint', {point:m}); retourner m; } });

GeoJSON ou GPX n'a ​​pas vraiment d'importance, vous avez juste besoin d'un moyen de construire un marqueur à partir de chaque paire de coordonnées et de l'ajouter à un groupe MarkerCluster.

Voici le début d'une solution ; aussi moche soit-il, cela fonctionne (pour regrouper les centaines de points gpx), et cela devrait vous orienter dans la bonne direction vers une solution plus propre.

  1. Ajouter un zoom maximum à la carte. Je ne sais pas pourquoi, mais L.MarkerCluster se plaint si vous ne le faites pas

    var map = new L.Map('map', {center: new L.LatLng(45, 0), zoom: 2, maxZoom:12});

  2. Créer un groupe de clusters de marqueurs avant que vous commencez à analyser le gpx

    var markerClusters = new L.MarkerClusterGroup();

  3. Supprimez la fonction on.('loaded') de cette ligne

    var track = new L.GPX("./map.gpx", {async: true});

  4. N'ajoutez pas la 'piste' à la carte. Au lieu de cela, obtenez GPX.js pour ajouter les marqueurs au groupe de clusters de marqueurs, en modifiant la fonction parseWPT() comme indiqué ci-dessous. (En gros, utilisez les méthodes existantes dans le plugin GPX.js pour construire des marqueurs à partir des attributs lat et log, et ajoutez-les aux clusters)

    parse_wpt: function(e, xml, options) { var m = new L.Marker(new L.LatLng(e.getAttribute('lat'), e.getAttribute('lon')), options); markerClusters.addLayer(m); }

  5. Enfin, ajoutez le markerCluster à la carte

    map.addLayer(markerClusters)

Notez que cela n'ajoute pas vos pistes à la carte. Si vous en avez besoin, je vous suggère de séparer les points des pistes dans votre fichier gpx et de travailler à partir de là, avec un deuxième appel à GPX.js.


Ma première carte dépliante

J'y travaille depuis un moment. J'ai beaucoup appris en cours de route et ce n'est en aucun cas terminé, mais j'en suis actuellement assez satisfait.

La carte Web présente les sentiers tout-terrain du Colorado. Je l'ai attaché à mon blog wordpress que j'ai commencé comme quelque chose d'amusant à faire.

Je prévois d'ajouter un géocodeur et, espérons-le, des fenêtres contextuelles html d'images des sentiers

Laissez-moi savoir ce que vous pensez,

C'est vraiment sympa dans l'ensemble. Le clustering est bon et les données sont bien transmises.

Deux pinailles mineures qui, je pense, feraient passer cela de bon à excellent :

Ce serait bien d'avoir un bouton pour revenir à la vue complète. Évidemment, vous pouvez simplement faire un zoom arrière, mais avoir toute cette étendue est bien.

Les liens Web vers l'état du sentier ne s'ouvrent pas dans une nouvelle fenêtre ou un nouvel onglet. Si vous voulez que les gens restent sur votre page, ayez une cible vide (comme celle-ci) pour que les gens continuent à explorer !

Je suppose que cela sera intégré dans une page, où il y aura une description et un titre (comme ce que vous avez écrit ci-dessus). Sinon, ce serait aussi bien de donner un peu de contexte sur ce que sont les sentiers.


Dérive du projet

J'ai fait quelques autres concerts Road Scholar cette année, et mon co-guide et moi pensons tous les deux que les choix de conduite pourraient être améliorés, principalement en faisant plus de pistes cyclables et de chemins de fer, et en faisant moins de véritables trajets sur route. Cela éviterait les plus gros problèmes auxquels nous sommes confrontés (circulation et collines), et permettrait peut-être aux trajets d'être un peu plus longs et plus agréables.

Entre-temps, j'ai remarqué une tendance, parmi nos chauffeurs de camionnettes, à utiliser Google Maps pour naviguer dans nos points d'embarquement, de débarquement et autres points d'accès aux camionnettes. C'est, je pense, une bonne chose, mais cela a conduit à des recherches de cartes pour trouver le mauvais point de débarquement - les caractéristiques à proximité plutôt que l'emplacement spécifique que nous utilisons. Cela fonctionne assez bien pour que “OK, tournez à gauche ici et arrivez dans ce parking” nous y amènera une fois que nous serons suffisamment proches, mais naviguer vers une position réelle (une latitude et une longitude données, par exemple) fonctionnerait beaucoup mieux.

Enfin, j'ai pensé qu'il serait bien d'avoir un référentiel officiel quelque part, des manèges : leurs itinéraires officiels (j'utilise le GPS pour naviguer sur les manèges) ainsi que les points de cheminement, comme les déjeuners, les points d'intérêt le long du trajet, et ceux points de ramassage et de débarquement. Idéalement, je serais en mesure de charger un trajet dans mon GPS et d'avoir toutes les informations sur le trajet à portée de main.

Tout cela a fusionné dans mon esprit dans le projet SIG de la base de données Great Big Ride. Le projet serait composé de trois parties : stockage des trajets (officiels ou non) et des waypoints dans une base de données de trajets, transfert des trajets / waypoints vers et depuis mon GPS et analyse des données de trajet.

Premiers pas et développements révoltants

J'ai commencé par conserver les « versions officielles » de nos trajets sur RideWithGPS, et je les téléchargeais sous forme de fichiers GPX sur mon Garmin quand j'en avais besoin. Cela ne prendrait en charge que la route elle-même, mais je pensais qu'il était également nécessaire de maintenir une liste de points de cheminement associés à chaque route, j'ai donc décidé de créer une sorte de base de données pour conserver les routes et leurs points de cheminement.

Étant donné que j'aimerais pouvoir simplement transmettre les informations sur le trajet dans un format de fichier, ma première tentative a été de créer la base de données en tant que fichier GeoPackage. Cela a plutôt bien fonctionné, alors que mon plan consistait simplement à stocker les données dans un stockage. Mais ensuite, mes plans ont commencé à se transformer : j'avais besoin de analyser les données (avec une requête spatiale) pour générer les informations dont j'avais besoin. Le fichier GeoPackage aurait dû être capable de gérer cela, mais je pense que j'ai dû faire quelque chose de mal lorsque j'ai installé les bibliothèques GeoPackage/SpatiaLite sous-jacentes, ou je faisais quelque chose de mal maintenant, mais je ne pouvais tout simplement pas obtenir de fonctions spatiales pour travail. Après m'être frustré pendant un certain temps, je viens de déplacer la base de données vers PostGIS. Mon projet était en train de changer, mais au moins ça marchait.

Donc, à ce stade, j'ai commencé à examiner le problème de l'obtention des données de points à des endroits où je pourrais les utiliser, comme sur et hors de mon Garmin. J'ai collecté un tas de points de cheminement en tant qu'"emplacements enregistrés" sur mon GPS, mais je n'ai ensuite trouvé aucun bon moyen de les exporter ou de les télécharger. (Le Google me dit que Garmin a apparemment des programmes Windows qui peuvent gérer les waypoints, mais cela ne me sert à rien.)

J'ai finalement abandonné et j'ai botté en écrivant un script Python. J'ai fouillé dans mon Garmin et j'ai trouvé un fichier appelé Emplacements.fit cela semblait être l'endroit où les emplacements enregistrés étaient stockés et utilisait cette bibliothèque fitparse pour fouiller dans le fichier FIT, pour finalement déterminer la structure (non documentée) utilisée pour stocker les points de cheminement. Je pouvais maintenant exporter les points de cheminement dans une couche QGIS, puis j'ai réussi à me rendre compte que je pouvais importer les points de cheminement dans mon GPS via un fichier GPX de la même manière que je pouvais importer des trajets via GPX, et je pouvais même combiner des points de cheminement avec les points de suivi du trajet dans le même fichier pour l'importation. Percée majeure ! — bien que le Garmin ignore apparemment toutes les informations de waypoint (symbologie, commentaire) à l'exception du nom.

Les choses sont donc maintenant un peu différentes de ce que j'avais prévu au départ, mais j'ai un système qui fonctionne. Prochaine étape : évaluer les itinéraires potentiels.


3. Portée et contexte du système

La portée de notre projet est un site Web où les utilisateurs peuvent créer, explorer et partager des itinéraires sans que les données associées ne soient stockées sur un serveur tiers. Donc, un site Web de partage où toutes les données partagées appartiennent au serveur privé de chaque utilisateur utilisant SOLID.

Chaque utilisateur pourra importer de nouveaux itinéraires via des fichiers GeoJSON ou GPX, les enregistrer sur leurs POD et les partager avec leurs amis. Les itinéraires partagés auront des titres, des descriptions et des supports attachés.

L'application pourra charger et afficher les itinéraires réalisés avec des applications similaires.

3.1. Contexte d'affaires

Un utilisateur peut stocker des itinéraires de différents types qui seront conservés dans son POD. Il peut également partager les itinéraires et autres types de fichiers avec ses amis

Utilisateur régulier : Enregistre ses propres itinéraires.

Expéditeur : envoie des itinéraires à un autre utilisateur

Utilisateur récepteur : reçoit des notifications contenant des itinéraires d'un autre utilisateur.

Pod : chaque utilisateur dispose d'un POD où sont stockés les itinéraires et les informations partagées.

Viade : Application décentralisée pour stocker des itinéraires et les partager avec d'autres personnes.

3.2. Contexte technique

Le système de serveur décentralisé de l'application utilisera SOLID pour stocker toutes les données des utilisateurs sur leurs POD respectifs. Celui-ci sera intégré grâce à l'utilisation de React, qui sera la bibliothèque de Javascript utilisée pour réaliser toutes les interfaces de l'application. Une clé importante dans l'interaction et la gérabilité du Web lors de la communication avec les utilisateurs seront les cartes, qui seront proposées en utilisant l'API OpenStreetMaps.


Quels sont les meilleurs plugins de carte WordPress ?

WP Google Maps est le meilleur plugin WordPress pour obtenir des cartes sur votre site sans aucune connaissance en codage. Vous pouvez l'utiliser pour afficher des emplacements, partager des informations avec les utilisateurs, etc. WP Google Maps est également l'un des plugins de carte WordPress les plus populaires avec 400 000 installations actives. Avec ce plugin, vous pouvez créer une carte qui sera parfaite pour montrer tous les endroits de la ville ou du monde qui comptent le plus pour vous. Partagez ce qui compte le plus pour votre entreprise avec des clients qui recherchent exactement ce que vous proposez.

La version gratuite permet de partager une multitude d'informations avec les utilisateurs sans publicité ni lien et en utilisant autant de marqueurs (pin standard de Google) que vous le souhaitez. Vos visiteurs vous remercieront lorsqu'ils découvriront à quel point il était facile de trouver ce qu'ils cherchaient sur votre site. Ce plugin prend en charge la saisie semi-automatique de Google Maps, la localisation, quatre types de cartes (feuille de route, terrain, satellite et hybride) et les couches de transport (trafic, vélo et transports en commun).

Meilleures caractéristiques

  • Les utilisateurs peuvent choisir parmi des modèles tels que le localisateur de magasin, une carte directionnelle et des cartes avec des notes de marqueur.
  • Autoriser l'importation ou l'exportation de données de marqueur dans un fichier CSV. Simultanément, l'importation depuis URI (REST API), XML, CSV, JSON, GPX est également possible.
  • Permettez de créer autant de marqueurs de carte que vous le souhaitez en tapant simplement l'adresse et modifiez les marqueurs de carte en cliquant sur un bouton
  • La fonctionnalité de carte en plein écran est disponible avec réactivité et prend en charge Google Maps Street View.
  • Choisissez parmi quatre types de cartes Google : carte routière, terrain, satellite et hybride.
  • Prend en charge l'animation des marqueurs de carte.
  • Ajoutez des polygones, des polylignes ou des itinéraires à votre carte.
  • Dernières API Google Maps et OpenLayers.
  • Ajoutez des catégories, des descriptions, des liens et des images à vos marqueurs de carte.
  • Ajoutez différentes icônes de marqueur ou vos icônes pour créer votre carte.
  • Aide les visiteurs à utiliser leur emplacement sur la carte comme point de départ ou d'arrivée pour les directions
  • Autorisez le masquage de tous les marqueurs de carte jusqu'à ce qu'une recherche de localisateur de magasin soit effectuée.

Plan tarifaire

Libérer: Il a une version gratuite avec une fonctionnalité freemium, et il en a assez pour la plupart des utilisateurs de WordPress.
Complément Pro : Le forfait Pro Add-on facture 39,99 $/uniquement pour trois licences de site.
Pack développeur : Il facture 99,99 $/unique pour un maximum de dix licences de site.
Licence à vie: la licence à vie est pour une licence de site illimitée avec 199,99 $/unique.


Dépliant - GPX - Clustering - Systèmes d'Information Géographique

La déshydratation ou le déficit hydrique est l'un des facteurs de stress environnemental les plus importants qui influence grandement la croissance et le développement des plantes et limite la productivité des cultures. Les plantes réagissent et s'adaptent à un tel stress en modifiant leur métabolisme cellulaire et en activant divers mécanismes de défense. Les mécanismes qui opèrent la perception du signal, la transduction et les événements de régulation en aval fournissent des informations précieuses sur les voies sous-jacentes impliquées dans les réponses au stress environnemental. Les protéines nucléaires constituent un réseau complexe hautement organisé qui joue divers rôles au cours du développement cellulaire et d'autres processus physiologiques. Pour mieux comprendre la réponse à la déshydratation des plantes, nous avons développé un protéome nucléaire comparatif chez une légumineuse alimentaire, le pois chiche (Cicer arietinum L.). Des semis de pois chiche âgés de trois semaines ont été soumis à une déshydratation progressive par prélèvement d'eau et les changements dans le protéome nucléaire ont été examinés par électrophorèse sur gel bidimensionnelle. Environ 205 spots de protéines se sont avérés être régulés de manière différentielle sous déshydratation. L'analyse par spectrométrie de masse a permis l'identification de 147 protéines exprimées de manière différentielle, vraisemblablement impliquées dans diverses fonctions, notamment la transcription et la réplication des gènes, les chaperons moléculaires, la signalisation cellulaire et le remodelage de la chromatine. Le protéome nucléaire sensible à la déshydratation du pois chiche a révélé une réponse coordonnée, qui implique à la fois les protéines régulatrices et fonctionnelles. Cette étude, pour la première fois, donne un aperçu du réseau métabolique complexe opérant dans le noyau au cours de la déshydratation.


Dépliant - GPX - Clustering - Systèmes d'Information Géographique

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est un complexe semi-perméable hautement sélectif qui entoure la plupart des vaisseaux sanguins du cerveau [ 1 ], à l'exception des organes circumventriculaires (OVC) centrés autour des ventricules cérébraux. Les CVO sont caractérisés par leur microvascularisation hautement perméable et sont impliqués dans les systèmes sensoriels et sécrétoires du cerveau [ 2 , 3 ]. La BHE sépare le sang du liquide céphalo-rachidien extracellulaire et protège le cerveau des agents pathogènes et des toxines véhiculés par le sang tout en permettant la diffusion d'oxygène, de dioxyde de carbone et de petites molécules lipophiles/éthanol [ 4 ]. Le maintien de la BHE est essentiel pour un contrôle strict de la composition chimique du liquide interstitiel cérébral (ISF) essentiel à la fonction synaptique, tout en offrant une forme de protection contre les agents pathogènes transmissibles par le sang [1, 4]. Une séparation supplémentaire du système nerveux central (SNC) du système cardiovasculaire se produit via la barrière hémato-moelle épinière (BSCB). Le BSCB agit comme un équivalent fonctionnel de la BHE en maintenant le microenvironnement pour les constituants cellulaires de la moelle épinière [5]. Il y a des raisons de croire que la perméabilité du BBB et du BSCB diffère avec des preuves suggérant que le BSCB est plus perméable [ 5 ]. Cette différence de perméabilité a attiré la recherche sur la maladie des motoneurones (MND), avec des résultats suggérant que le BSCB est endommagé chez les humains et les rongeurs atteints de SLA. Malgré ces preuves, la dégradation du BSCB (comme le BBB) dans la pathogenèse de la maladie reste incertaine [ 6 , 7 ].

Il y a trois composants cellulaires qui composent la BHE : cela comprend la membrane basale capillaire (BM), les extrémités des astrocytes enveloppant les vaisseaux et les péricytes (PC) intégrés dans la BM. Des jonctions serrées (JT) sont présentes entre les cellules endothéliales cérébrales et ont pour fonction de limiter le flux paracellulaire de molécules à travers la BHE. Les JT apparaissent comme des sites apparents de fusion impliquant les feuillets de la membrane plasmique des cellules endothéliales adjacentes. De même, les jonctions d'adhérence (AJ) sont plus basales que les TJ et sont définies par leur face cytoplasmique liée au cytosquelette d'actine [ 8 ]. Il est actuellement admis dans la littérature scientifique que tous les composants de la BHE sont essentiels au fonctionnement normal et à la stabilité de la BHE. Malgré le partage des mêmes blocs de construction principaux avec le BBB, il existe des preuves suggérant des différences morphologiques et fonctionnelles dans le BSCB. Les différences entre les deux barrières incluent une perméabilité accrue aux traceurs : [ 3 H ] -D-mannitol et [ 1 4 C ] -carboxyl-inuline [ 9 ], et aux cytokines : interféron- α , interféron- γ , facteur de nécrose tumorale - α [ 10 ], diminution de l'expression des protéines Occludine et ZO-1 dans TJ [ 11 ] et diminution de l'expression des protéines VE-cadhérine et β -caténine dans AJ [ 11 ].

Des études de neuroimagerie ont démontré un dysfonctionnement précoce de la BHE dans la maladie d'Alzheimer (MA) [ 12 ], la maladie de Parkinson (MP) [ 13 ], la maladie de Huntington (HD) [ 14 ], la sclérose latérale amyotrophique (SLA) [ 6 , 15 , 16 ], et sclérose en plaques (SEP) [ 17 ]. Ces démonstrations de dysfonctionnement de la BHE ont été confirmées par des données de biomarqueurs biofluides et des observations d'analyses tissulaires post mortem [ 6 , 12 &# x 2013 17 ]. Pour les besoins de cet examen, l'hyperperméabilité se référera à un état accru de perméabilité dans les membranes autrement semi-perméables. L'hyperperméabilité de la BHE représente un domaine de recherche important car, malgré son examen continu dans de multiples maladies des motoneurones (MND) [ 18 ], la voie biochimique exacte de la dégradation de la BHE n'est pas encore connue.

Cette revue vise à examiner les connaissances actuelles de la recherche sur l'hyperperméabilité de la BHE et les mécanismes de dégradation afin d'identifier les cibles de recherche clés et les domaines susceptibles de faire la lumière sur le mystère entourant la physiopathologie de la dégradation de la BHE (et du BSCB). Les points clés de cette revue tournent autour des mécanismes impliqués dans le stress oxydatif, les microsaignements cérébrospinaux, les modalités génomiques sous-jacentes et l'épidémiologie de la SLA, fournissant ainsi un aperçu des lacunes dans les connaissances potentiellement précieuses. Pour conclure, cette revue fera des recommandations aux domaines d'investigation qui sont prometteurs dans la compréhension des mécanismes impliqués dans la dégradation de la BHE aux niveaux biologique et moléculaire et fournira des informations sur les stratégies thérapeutiques pour moduler la perméabilité de la BHE.

Les radicaux sont définis comme une espèce moléculaire avec un ou plusieurs électrons non appariés et se caractérisent par leur grande réactivité. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont un groupe de radicaux centrés sur l'oxygène. Les ROS peuvent endommager le corps par l'hypoxie et la réoxygénation des cellules. L'hypoxie et la réoxygénation des cellules endothéliales de la BHE provoquent une augmentation de la perméabilité paracellulaire [19, 20] de la structure, conduisant à un état d'hyperperméabilité. Les ROS peuvent également provoquer des changements dans la localisation et la structure de l'occludine [21], ce qui peut influencer la régulation et l'assemblage des jonctions serrées qui sont des structures essentielles dans la BHE [22].

Les ROS peuvent être produits de manière endogène et absorbés dans le corps de manière exogène. Les sources exogènes de ROS peuvent être obtenues à partir de polluants, de fumée de tabac, de xénobiotiques, de rayonnements (ultraviolets et ionisants), d'ozone, d'agents chimiothérapeutiques, de pesticides (par exemple, Aldrine/dendrine [23, 24]), de solvants organiques, d'alcool et de certains métaux [ 25 , 26 ]. Les ROS endogènes sont produites de manière intracellulaire et extracellulaire, les principaux producteurs étant la NADPH oxydase (NOX), l'oxyde d'azote synthase, la xanthine oxydase, les protéines hèmes, le cytochrome P450, les phagocytes, les mitochondries, les peroxysomes et le réticulum endoplasmique [ 27 &# x2013 29 ].

L'importance des ROS dans la dégradation des jonctions neuromusculaires dans les cas de MND, en particulier la SLA sporadique (sALS), a été largement examinée dans la littérature en tant que mécanisme proposé de dégénérescence neuromusculaire selon l'hypothèse « Dying Back ». l'hypothèse ne tient cependant pas compte de la dégradation du BBB ou du BSCB. Il a été démontré que les ROS provoquent un dysfonctionnement de la BHE via l'activation induite par l'alcool de la kinase de la chaîne légère de la myosine (MLC) et la phosphorylation des protéines MLC et TJ [30]. De plus, il a été démontré que la perturbation de la BHE est médiée par le stress oxydatif via la stimulation de l'inositol 1,4,5‐triphosphate (IP3R) & x2010 régulé la libération de Ca 2+ intracellulaire entraînant une activation similaire de la kinase MLC. En tant que tel, le stress oxydatif reste un sujet d'intérêt dans l'étude de l'hyperperméabilité de la BHE [ 31 ].

Les effets d'une abondance de ROS peuvent être atténués par le métabolisme de ces radicaux libres par neutralisation via des antioxydants [ 32 ]. Le stress oxydatif se produit lorsqu'il y a plus de ROS que d'antioxydants et peut avoir de nombreux effets physiologiques sur le corps. Il existe des systèmes antioxydants enzymatiques et non enzymatiques chez l'homme qui semblent être des aspects clés dans la lutte contre les ROS [ 33 ].

2.1. Antioxydants enzymatiques 2.1.1. Facteur de transcription Nrf2

Il convient de noter l'importance du facteur de transcription, le facteur nucléaire érythroïde 2 & facteur 2 (Nrf2), et son rôle dans le stress oxydatif. Le facteur de transcription est exprimé de manière constitutive dans tous les tissus [34]. Nrf2 fonctionne à l'interface des réactions d'oxydoréduction cellulaire et du métabolisme intermédiaire, car les gènes cibles sont impliqués dans la production d'enzymes antioxydantes [35 – 37]. Nrf2 est un facteur de transcription leucine zipper de la région basique [ 38 ] qui forme des hétérodimères dans le noyau des cellules qui reconnaît la séquence amplificatrice connue sous le nom d'élément de réponse antioxydant (ARE). Les séquences amplificatrices ARE sont présentes dans les régions régulatrices de plus de 250 gènes [ 39 ]. Non seulement impliquée dans la production d'antioxydants, la diminution de l'activité de Nrf2 diminue l'expression des protéines clés des jonctions serrées telles que l'occludine et la claudine-18 [ 39 ].

Nrf2 est activé par le sulforaphane [ 40 ] : un composé organosulfuré présent dans les légumes crucifères, par exemple le brocoli et les choux de Bruxelles [ 41 ]. Des études animales ont montré que l'administration de sulforaphane après une lésion cérébrale augmentait les effets neuroprotecteurs de Nrf2 [42]. Pour son rôle dans l'ARE et les protéines des jonctions serrées, Nrf2 représente une direction importante pour la perturbation et l'hyperperméabilité de la BHE induites par la SLA ou les maladies neurodégénératives.

À l'appui de cela, Kraft et al. (2007) ont évalué l'activation endogène du système Nrf2-ARE lors de l'induction d'une pathologie dans des modèles de souris SOD mutantes et ont montré que l'activation de Nrf2-ARE semble progresser de manière rétrograde le long de la voie motrice, impliquant ainsi les contributions ARE et son activation qui peuvent persister tout au long de la pathologie de la SLA et qui augmentent de concert avec la gravité de la maladie [ 43 ].

La famille d'enzymes de la superoxyde dismutase (SOD) a pour fonction de catalyser la dismutation des anions superoxyde (O 2 - ) [ 44 , 45 ]. Les mammifères ont trois isoformes de SOD qui nécessitent des cofacteurs métalliques (Cu, Zn ou Mn) pour une activation correcte. Les anions superoxydes sont des espèces réactives de l'oxygène et sont un sous-produit de la réduction à un électron de l'oxygène (O2) qui se produit comme une réponse immunitaire antimicrobienne employée par les phagosomes. Dans la production d'anions superoxydes, l'enzyme flavoprotéine associée à la membrane, la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase catalyse l'oxygène pour produire des anions superoxydes et des cations hydrogène [45] : (1) NADPH + 2 O 2 ↔ NADP + + 2 O 2 - + H + La famille de protéines SOD agit comme l'un des nombreux mécanismes de défense contre les anions superoxydes. La famille de protéines SOD CuZn-SOD, Mn-SOD et EC-SOD est codée par la famille de gènes SOD qui comprend respectivement SOD1, SOD2 et SOD3, [27]. SOD1 est situé au locus 21q22.11, SOD2 est situé au locus 6q25.3 et SOD3 est situé au locus 4p15.2. SOD1 est distribué dans tout le cytoplasme et le noyau tandis que SOD2 se trouve dans la matrice mitochondriale [46, 47]. Fait intéressant, SOD3 est une glycoprotéine qui est principalement exprimée dans la matrice extracellulaire des tissus et le glycocalyx des surfaces cellulaires où elle est ancrée au protéoglycane héparansulfate. La SOD3 a été détectée dans le plasma, la lymphe, l'ascite et le liquide céphalo-rachidien humains. Selon le projet Genotype-Tissue Expression (GTEx), la SOD3 est la plus abondante dans les artères aorte, tibiale et coronaire, ce qui correspond à son rôle d'antioxydant extracellulaire [48]. SOD3 et son expression extracellulaire sont remarquables en raison du stress oxydatif et de la perméabilité paracellulaire subséquente au sein de la BHE (Figure 1).

GTEx Analysis Release V7 Expression génique montrant les expressions géniques de la famille d'enzymes SOD dans TPM (transcriptions par million) représentées de manière logarithmique. SOD1 a une expression élevée dans les régions du cerveau, SOD 2 est uniforme parmi les cellules somatiques et SOD3 a une expression élevée dans les artères aortique, tibiale et coronaire.

La voie générale de réduction pour les formes coordonnées par un métal des enzymes SOD est la suivante : (2) C u 2 + - SOD + O 2 - → C u + - SOD + O 2 (réduction de l'oxydation du cuivre du superoxyde) (3 ) C u + - SOD + O 2 - + 2 H + → C u 2 + - SOD + H 2 O 2 (oxydation du cuivre réduction du superoxyde)

où l'anion superoxyde est converti en deux produits moins nocifs, le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et le dioxyde (O2).

Alors que SOD2 et SOD3 ont eu peu de liens publiés avec la maladie, SOD1 a été associée à la sclérose latérale amyotrophique familiale (fALS) [ 49 ], et SOD1 est impliquée dans l'apoptose [ 50 ]. L'analyse GTEX montre une représentation élevée de SOD1 dans le cerveau (Figure 1). Pour cette raison, SOD1 a été le principal objectif de la recherche sur la fALS, mais compte tenu de l'expression et de l'abondance de SOD3 dans la circulation sanguine, elle peut être une cible potentielle pour les futures recherches sur la perméabilité de la BHE.

Codée par le gène CAT, la catalase est une protéine tétramère. Chacune des quatre sous-unités pèse 60 kDa et contient chacune une seule ferriprotoporphyrine [51, 52]. La CAT est omniprésente dans les tissus vivants qui utilisent l'oxygène. En utilisant un cofacteur fer ou manganèse, le CAT catalyse la réduction du peroxyde d'hydrogène pour former de l'eau (H2O) et l'oxygène moléculaire. Ce processus fonctionne en relation complémentaire avec les protéines de la famille SOD en détoxifiant le peroxyde d'hydrogène résultant en le convertissant en eau et en dioxyde (O2) [ 53 ]. (4) 2   H 2 O 2 → 2   H 2 O + O 2 Le mécanisme biochimique de la réaction de la catalase est largement spéculatif mais il a été proposé qu'il se déroule en deux étapes [ 54 ] : ( 5) H 2 O 2 + F e III - E → H 2 O + O = F e IV - EH 2 O 2 + O = F e IV - E → H 2 O + F e III - E ( Fe-E représente le centre Ferriprotoporphyrine)

CAT est situé au locus 11p13. Une mutation de ce gène entraîne généralement une acatalasémie provoquant une gangrène buccale et éventuellement une augmentation du diabète de type 2, mais l'étude de cette maladie est difficile car de nombreux cas sont asymptomatiques et ne sont diagnostiqués qu'en raison des membres de la famille affectés. La catalase éprouve le moins d'expression dans le cerveau avec une expression légèrement plus élevée dans la moelle épinière (cervical c-1 Figure 2). Une étude immunocytochimique [ 55 ] a montré une expression plus élevée de la catalase (ainsi que de la SOD3) dans la matière grise des moelles épinières cervicales MND humaines par rapport aux moelles épinières cervicales humaines normales. On ne sait pas si les enzymes de piégeage des radicaux libres se produisent comme une réaction compensatoire à la présence de stress oxydatif. Des recherches supplémentaires concernant ces écarts de niveau d'expression sont nécessaires.

GTEx Analysis Release V7 Expression génique montrant les expressions géniques de CAT en TPM (transcriptions par million) représentées de manière logarithmique.

La glutathion peroxydase (GPx) est le nom donné à un groupe de 8 isoenzymes présentes chez l'homme. Ces protéines (GPx1-GPx8) ont été cartographiées sur les chromosomes 3, 14, 5, 19, 6, 6, 1 et 5, respectivement [33, 56 – 58] (tableau 1).

Famille de protéines GPx connues et leur localisation chromosomique.

GPx catalyse la décomposition des peroxydes d'hydrogène en eau et un peroxyde lipidique en alcools correspondants [59]. Le glutathion (GSH) agit comme donneur d'électrons pour le peroxyde d'hydrogène et est converti en disulfure de glutathion (GS-SG). (6) 2 GSH + H 2 O 2 → GS – SG + 2 H 2 O En raison de la nature répandue des enzymes GPx, leur importance clinique a été explorée avec une activité GPx plus faible associée à une protection antioxydante altérée [ 59 ] . Malgré ses nombreuses formes, la GPx est mal comprise, mais il est supposé que la famille GPx (en particulier GPx1) est essentielle au stress oxydatif vasculaire et au dysfonctionnement endothélial [ 59 ], qui sont tous deux des composants essentiels d'un fonctionnement sain de la BHE [ 2 ].

2.2. Antioxydants non enzymatiques 2.2.1. Glutathion

Le glutathion est un tripeptide contenant de la cystéine, de la glycine et du glutamate. It is present, typically, in concentrations up to 12 mM within mammalian cells [ 60 ] however it is among the most common soluble antioxidants in the brain [ 61 ], being produced by both neurons and glial cells with particularly high abundance in astrocytes [ 62 – 64 ]. Glutathione is synthesized in vivo by the action of two enzymes, γ GluCys synthetase and glutathione synthetase [ 65 ]. Glutathione (GSH), being a vital cellular component, acts as a redox buffer and as a cofactor for signal transduction, antioxidant and electrophile defence mechanisms, especially in the CNS. Thus, dysregulation of GSH homeostasis and deactivation of GSH-dependent enzymes are believed to contribute to initiation and progression of neurodegenerative diseases. It is thus no surprise that the alteration and dysregulation of glutathione homeostasis in glutathione-dependent enzyme activities are implicated in the induction and progression of neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, and amyotrophic lateral sclerosis [ 66 ].

Decreased glutathione has been demonstrated to promote apoptotic pathways partially contributing to motor neuron degeneration in in vivo and in vitro ALS models including elevated cellular ROS production, increases in oxidative stress marker gene expression, decreased cell adhesion, and positive association with motor neuron death and ALS-like disease progression [ 67 ].

During the detoxification of ROS, glutathione involves itself in one of two ways: reacting nonenzymatically with radicals such as superoxide anions, nitric oxide, or hydroxyl or as the acting electron donor for the reduction of peroxides in the GPx family. After being catalysed by GPx, glutathione is regenerated from glutathione disulphide by the enzyme glutathione reductase (GR) [ 65 ]. A disruption in any of the genes responsible for glutathione synthesis or regeneration would increase oxidative stress by not only the removal of glutathione but also impairing GPx action.

Carotenoids are a group of approximately 700 species of lipo-soluble C-40-based isoprenoid pigments that are characterised by their extended conjugated π -electron system [ 68 ]. These pigments are only synthesized by plants and microbes and as such need to be supplemented into the human diet [ 69 ]. Of the 700 identified species, only 50 have been linked to play a role in the human diet [ 70 ]. As a result of their extended conjugated structure, carotenoids have a high affinity and strong role as an antioxidant to singlet oxygen ( 1 O2) and peroxyl radicals [ 71 ]. The reactivity with ROS is largely dependent on the number of conjugated double bonds within the carotenoid’s structure: the longer the extension of the π -electron system, the stronger the carotenoid’s antioxidant potential [ 72 ].

Carotenoids rely on either passive process or active transporters (scavenger/transport proteins) SRBI, CD36, and NPC1L1 for cellular uptake [ 73 ]. Due to the dietary source for carotenoids in humans, it is of interest to note the expression levels of these active transport systems: misfolded proteins or mutated genes for these systems may be of interest in explaining an abundance of ROS. Sequence variations of NPC1L1 proteins exist however these have been investigated in relation to dietary cholesterol absorption [ 74 ]. While not immediately relating to MND, misfolded or otherwise nonfunctional variants of CD36 and NPC1L1 remain an area of MND and carotenoid research importance.

Vitamins are essential organic micronutrients that an organism cannot synthesise themselves. Vitamins A, C, and E are all supplemented in human diets and act as essential antioxidants [ 75 – 77 ]. Compromised nutrition is a well-documented issue within ALS patient populations, although most frequently this is due to difficulty eating due to dysphagia, a common symptom of ALS [ 78 – 80 ]. It is not known if this poor nutrition affects the severity of ALS due to the absence of documented evidence: for this reason vitamins and nutritional support are best thought of as an early adjunctive therapy rather than a late palliative therapy [ 81 ].

Often discussed alongside the structurally similar carotenoids is Vitamin A. Vitamin A is found in the body as retinol, retinal, and retinoic acid. Vitamin A can act as an antioxidant via the hydrophobic chain of polyene units that can decrease energy levels in singlet oxygen, neutralizing thiyl radicals and combining with and stabilizing peroxyl radicals [ 75 ]. Vitamin A is stored in extracellular fluids and within cells bound to proteins such as retinyl palmitate, oleate, and myristate within the liver, kidneys, intestines, and lungs [ 75 ]. Disruption of the genes responsible for Vitamin A’s storage proteins may impede its function as an antioxidant.

The concentration of vitamin C in the brain exceeds that of blood by 10-fold, and in tissues, vitamin C exists primarily in the reduced form, ascorbic acid. Agus et al . [ 82 ] showed that the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbic acid (oxidized ascorbic acid), readily enters the brain and is retained in the brain tissue in the form of ascorbic acid. Mechanistically, the transport of dehydroascorbic acid into the brain was inhibited by d-glucose, but not by l-glucose. To support this, the facilitative glucose transporter GLUT1, which is expressed on endothelial cells at the blood-brain barrier, is responsible for glucose entry into the brain, thereby providing evidence showing that GLUT1 also transports dehydroascorbic acid into the brain [ 82 ]. Ascorbic acid is transported by the SVCT family of sodium-coupled transporters, with two isoforms molecularly cloned, the transporters SVCT1 and SVCT2, that show different functional properties and differential cell and tissue expression. With this, Vitamin C moves throughout the body either passively or through active transporters SVCT1 and SVCT2 proteins that are encoded by the genes Slc23a1 (5q31.2) and Slc23a2 (20p13), respectively, as well as secondary active transport of ascorbate through the sodium-dependent vitamin C transporters [ 76 ]. Disruption of the genes Slc23a1 and/or Slc23a2 genes, or low sodium levels, would result in Vitamin C acting less efficiently as an antioxidant. As Vitamin C is a wide spectrum antioxidant essential for humans, which humans are unable to synthesize, it must be obtained from dietary sources, mainly fruits and vegetables [ 83 ].

Vitamin E is a group of fat-soluble molecules made up of four tocopherols and four tocotrienols. The specific function of Vitamin E is not well characterized however major theories hold that Vitamin E (specifically the isomer known as α -tocopherol) is a fat-soluble antioxidant that acts primarily intercellularly in the mitochondria and endoplasmic reticulum [ 77 ]. Vitamin E acts as an antioxidant through donation of hydrogen (H) atoms to free radicals [ 77 ]. Little is known regarding the biochemical mechanisms. Foods rich in Vitamin E include many fruits and vegetables and nuts/seeds.

Across species, vitamin E has been shown to be important for normal neuromuscular function owing to its potent antioxidant nature, as well as its ability to modulate the expression of certain genes that inhibit platelet aggregation thereby stabilizing plasma membranes.

Animal studies have shown the importance of Vitamin E in a dose-dependent manner as a protective factor for BBB permeability and have demonstrated that the dose dependence of this antioxidant in aged animals differs from that in younger organisms [ 84 ]. In this context, it is worth mentioning that previous studies have shown that the deficiency in vitamin E increases brain tissue oxidative stress and impairs the integrity of the blood-brain barrier, which may have relevance to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and other neurological diseases [ 85 ].

The underlying molecular and cellular mechanisms causing neuromuscular dysfunction as a consequence of alpha-tocopherol deficiency remain poorly understood, even though Vitamin E deficiency has also been linked with the pathogenesis of motor neuron diseases where oxidative injury plays a vital role. Here it is important to mention that the free radical damage to motor neurons has been shown [ 86 ] in the pathogenesis of ALS where several distinct mutations in the copper/zinc superoxide dismutase gene (SOD1), a critical component of cellular antioxidant defence mechanisms, have been shown [ 50 ]. Moreover, Vitamin E supplementation has been shown to slow down the progression in a transgenic mouse model of ALS [ 87 ] and more recently in a pooled analysis from 5 prospective cohort studies where long-term vitamin E supplementation was associated with decreased risk of ALS [ 88 ].

Little is known regarding the prevalence and prognosis of people with cerebrospinal microbleeds. This is due to the diagnosis requiring brain MRI (Magnetic Resonance Imaging) [ 89 , 90 ] and the associated costs act as a research challenge. Microbleeds can be present in individuals with no clinical history of strokes or hypertension: there is little to no understanding on observable symptoms. Similarly to physical trauma possibly affecting the BBB, the BSCB experiences disruption after spinal cord injury. Secondary injury resulting from the physical spinal cord injury can lead to apoptosis of neurons and glia [ 91 ]. Humans with ALS develop BSCB breakdown which has been reported to cause microvascular spinal-cord lesions [ 7 ]. As it stands the pathogenesis of BSCB breakdown in ALS (and wider MNDs) remains unclear and is an area for further study.

Further, there is paucity of literature describing whether cerebral microbleeding leads to BBB hyperpermeability or if BBB hyperpermeability as a result of ALS leads to cerebral microbleeds. Microbleeds are currently not known to be causative or reactionary to the conditions of ALS. Studies have linked cortical microbleeds (CMBs) with Alzheimer’s disease [ 92 , 93 ] and shown that CMBs, while rare in frontotemporal lobar degeneration, are increased in the regions affected by neurodegenerative lesions. This suggests that the progression of Alzheimer’s disease promotes CMBs. Understanding the relationship between cerebrospinal microbleeds and MND represents a significant area in understanding the conditions and may provide a possible mechanism of prevention.

4. Immune Invasion and Hyperpermeability

Immune invasion of neural tissues is a common feature of ALS and other neurodegenerative diseases [ 94 , 95 ]. In mouse models of ALS, expression levels of occludins and ZO-1 were characteristic of the disease process and were accompanied by increased ROS levels and probable remodelling of the extracellular matrix due to MMP-9 upregulation [ 96 ]. Uptake of Evans Blue dye by spinal regions in SOD1 mice and rats has also been shown [ 97 , 98 ] and BBB hyperpermeability has also been shown in human ALS patients [ 16 ].

It is known that disruption to the BBB facilitates easier leukocyte invasion into neural tissues [ 99 ]. The types of immune cells that infiltrate areas of degenerating neurons are also highly relevant. Autopsy of human ALS patients, for instance, showed infiltration of degranulating mast cells and neutrophils along the motor pathway and within degenerating muscle fibres specifically at the neuromuscular junction [ 100 ]. Inhibition of these cells using tyrosine kinase inhibitors prevented infiltration of neural tissues in SOD1 rats and was able to preserve these structures to some extent [ 100 ]. T cells are also able to infiltrate spinal tissues of ALS mouse models and human patients [ 101 – 103 ] and it also appears that the differentiation fate of T cells is biased in ALS patients, as regulatory T cell numbers are decreased in ALS patients, and this decrease correlated with disease severity and rate of progression [ 104 ]. However, it is still largely unknown what roles various infiltrating T cell populations have in human ALS patients. Further experiments that aimed at determining the prevalence of T cell subsets in invaded neurological tissue would greatly aid in understanding the role of these cells in BBB disruption.

Current thinking suggests that disruption of the BBB is an early event in ALS pathogenesis, but it remains unclear if this is a disease driving factor or if it is a symptom of some other ALS core pathology. Another question which remains is whether or not other protein aggregation types can lead to this disease phenotype. Given that TDP-43 aggregates are present in approximately 97% of all ALS cases [ 105 ], this is worthy of future investigation.

5. Epidemiology and Underlying Insults in the Impairment of the BBB 5.1. Global Epidemiology

Across the world, the statistics for MND are uniform in the distribution amongst age and sex. In general, males are more susceptible than females, with peaks in prevalence in MND cases in people within the age range of roughly 50-60 years old [ 106 ]. These age-related peaks in MND prevalence correspond with the morphology of aging brains and age-associated neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease and dementia [ 107 ] through proposed mechanisms such as amyloid- β clearance [ 93 ]. Studies have shown that 𠇊gricultural or manual workers” in Eastern India had a higher correlation with ALS than other MNDs that did not discriminate [ 108 ]. Similarly, in a geographical epidemiological study of MND patients in Lancashire and South Cumbria, England, there were incidences of clusters of MND patients within towns with chemical manufacturing and outlying rural areas [ 109 ]. These studies reflect a general trend of MND clusters occurring in communities as a result of different occupational and lifestyle exposures, leading to progressive damage resulting from toxic exposure and potentially common genetic elements.

In 2016 [ 106 , 110 ], the averaged worldwide all-age prevalence of all MNDs was 4.5 incidences per 100 000 people. Socio-Demographic Index (SDI) is a composite measure of income per capita. It was found that, in 2016, high SDI made up 48.9% of MND cases, high-middle SDI countries made up 15.2%, middle SDI countries made up 21୴% of cases, low-middle SDI countries made up 11୸% of cases, and low SDI countries made up 2.6% of cases. These statistics may be skewed due to different effectiveness of diagnostic information available in lower SDI countries however assuming the data is accurate, analysing lifestyles (diet, industrial practice, exercise, and regular activities) of individuals residing within higher SDI countries would be of interest to research. The highest all-age prevalence of MND was observed in North America, Australasia, and Western Europe, while the lowest all-age prevalence was seen in central sub-Saharan Africa, eastern sub-Saharan Africa, and western sub-Saharan Africa. From this study, half of the world’s prevalent cases were in countries within the highest SDI quintile.

The high rates of ALS and ALS-like conditions in Guam are of research interest. The incidence of this condition within Guam was at one stage over one hundred times the incidence rate of ALS on the mainland United States with similarly high incidence rates of a form of Parkinsonism virtually confined to the native Chamorro population [ 111 ]. With no clear genetic pattern, Chamorro lifestyle and diet were considered, specifically ingestion of food products derived from the false sago palm, Cycas micronesica. The toxins from this plant have been thought to be β -methylamino L-alanine (BMAA), a toxic amino acid from the cycad nut, and glycoside cycasin, a known carcinogen within the cycad nut. This mechanism acts as a “slow toxin” with glycoside cycasin damaging DNA in vulnerable neurones with BMAA acting as a degenerative agent [ 112 ]. Despite being relatively ineffective at crossing the BBB, free BMAA has the ability to cross the BBB [ 113 ] although other proposed mechanisms include neutral amino acid carriers [ 114 , 115 ], cerebral capillary transfer [ 116 ], and protein incorporation of BMAA [ 117 ]. With both neurodegenerative capabilities and ability to cross the BBB, BMAA represents an interesting area of study.

Despite the Chamorro population routinely treating the cycad nuts as their association with ALS is clear cases persisted leading to the idea that it was not direct consumption of these cycad toxins causing ALS however consumption of flying foxes ( Pteropus tokudae and Pteropus mariannus ) have bioaccumulated these cycad toxins. Despite substantial observational evidence, this proposed mechanism has been routinely challenged [ 118 ] and the exact nature of the cause of ALS in Guam is still widely debated. Investigating the mechanism of BMAA perturbance is of interest to MND research as the mechanism could provide insight to other potential mechanisms of BBB and BSCB disturbance.

The Circadian Clock is an endogenous, oscillation of biological processes dependant on a molecular clock [ 119 – 121 ]. It is thought that the mechanisms associated with the Circadian Clock also affect permeability of the BBB. This Circadian rhythm has been modelled in Drosophila melanogaster [ 121 ] where levels of leptin and cytokines differed at various times of the day [ 10 , 122 ]. Humans, like D. melanogaster , are diurnal (awake during the day, asleep at night) and therefore would presumably display similar levels of increased BBB permeability (BBB hyperpermeability) at night. The advantages of this pattern are two-fold. During active hours in which the organism is moving around encountering many different xenobiotics, the BBB is less permeable to these insults. During inactive hours, however, the organism has an opportunity to expel accumulated endogenous particles (such as amyloid beta [ 123 ]) which have built up during the wakeful hours. This suggests that increased human activity during times where the BBB increases permeability (e.g., night-shifts) or increase in the intake and production of ROS (e.g., smoking at night increasing blood carbon monoxide levels) could potentially be disrupting this Circadian rhythm, damaging the BBB through oxidative stress or other means. Evidence from a mouse model suggests that this is the case with REM sleep deprivation which leads to BBB hyperpermeability [ 124 ].

This research into circadian rhythms in humans has resulted in the definition of an individual’s Chronotype: the Circadian preference of an individual, describing their proclivity for earlier or later sleep. Chronotypes vary from person to person. The well documented chronotype regulatory genes include RGS16, PER2, PER3, PIGK/AK5, INADL, FBXL3, HCRTR2, and HTR [ 125 – 127 ] however as of a 2019 GWAS analysis of 697 828 individuals, the number of genetic loci associated with chronotype has increased from 24 to 351 [ 128 ]. The information contained within these genes may help identify chronotypes that confer increased susceptibility to ALS and allow us to explore the possibility that standardized working hours over vastly differing chronotypes within a population may help explain increasing rates of ALS. It is worth examining experimentally the chronotype regulatory genes in ALS patients and their impact on BBB integrity, expanding upon current ALS genes of interest. Understanding individual chronotypes and how they affect BBB permeability may allow us to identify new therapeutic mechanisms and provide a new angle of research.

It is of interest to note the multiple pathways that correspond to central nervous system and brain development, components of neuronal cells (synapses, axons, and dendrites), as well as neurogenesis within the identified chronotype regulatory genes. Again, it is of interest to review the correlations between chronotype and psychiatric traits. The most substantial of these was a positive correlation between subjective “wellbeing” (as a self-reported phenotype within the study) and being a “morning person.” There existed negative correlations between being a morning person and schizophrenia, depressive symptoms, major depressive disorder, and intelligence [ 128 ].

Schizophrenia is a mental illness that disrupts the functioning of the human mind with intense episodes of psychosis and periods of apathy, followed by otherwise normal mental functioning. While often spoken of separately, there is biological and epidemiological evidence for an association between those suffering motor neuron disease and psychotic illness, particularly Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Schizophrenia. A genetic correlation of 14.3% [ 129 ] has been placed between ALS and Schizophrenia. Furthermore, the presence of the (apparent) monogenic C9orf72-driven overlap and polygenic overlap in the aetiology in ALS and Schizophrenia patients suggests the presence of a common biological process [ 129 ]. Interestingly, there have been propositions that prolonged use of antipsychotic medication may prevent ALS sufferers from developing all/some clinical features of the illness [ 130 ]. These antipsychotic/antidepressant medications include Chlorpromazine [ 131 ] and Clozapine [ 132 , 133 ]. While ALS cannot, at this stage, be cured with antipsychotics/antidepressants, there appears to be some therapeutic relevance for their use in ALS, but their use in ALS patients still remains controversial at best.

The research suggesting linkage between ALS and Schizophrenia is in its infancy and does not suggest a causative relationship between the two conditions [ 129 ]. It is however of epidemiological interest as the linkage between the conditions [ 134 , 135 ] may provide insight regarding the inheritance of ALS as well as widening the knowledge in terms of treatment for both disorders. This is particularly urgent given that these links have not been explored since the mid 1970s.

Telomeres are regions of repetitive nucleotide sequences at the ends of chromosomes which serve as a protection against chromosome shortening in chromosomal replication in cell division: telomeres act as a disposable buffer such that the genetic material that is lost is nonessential [ 136 ]. Telomere length is thought to be a general function of age at birth telomeres are roughly 11 kB [ 137 ] long while, in old age, they can be less than 4kB [ 138 ]. Generally, men have a higher average rate of decline than women [ 139 ].

To compensate for shortening telomeres the ribonucleoprotein, telomerase, extends the telomere ends of a chromosome on the 3′ end. Telomerase is comprised of telomerase reverse transcriptase (TERT), telomerase RNA component (TERC), and dyskerin (DKC1) [ 140 ]. There is a growing body of evidence suggesting that TERT deficiency potentiates BBB dysfunction and that increased TERT expression may be a result of oxidative stress resistance [ 141 ]. This is of importance as there is in vitro evidence suggesting that oxidative stress-mediated DNA damage is a significant aspect of telomere shortening.

Telomere shortening and telomerase are of interest to the not only links with oxidative stress but also unrepaired telomeres and their persistent DNA damage response signalling which is essential to the establishment of senescence [ 142 ]. An accumulation of senescent vascular cells is associated with a compromised BBB [ 143 ].

6. Current Concepts and Developments in Gut Microbiota and BBB Connection

The gut-brain nexus is vitally important for our general wellbeing. There appears to be an intrinsic connection between the GI tract and the brain, and any impairment of these connections between microbiome and the gut is associated with the etiology of many diseases that afflict mankind and almost all the neurodegenerative disorders [ 144 ]. Notably, the longest nerve in the human body, the vagus nerve, which extends from the brainstem to the lowest viscera of human intestines, maintains the communication and connectivity between the gut and brain. There are three recognized mechanisms involving immune activation, modification of the autonomic and sensorimotor connections, and the regulation of the neuroendocrine pathway through which the microbiome influences the gut𠄻rain axis. Hoyles et al. [ 144 ] hypothesized that the interactions between circulating gut-derived microbial metabolites and the blood𠄻rain barrier (BBB) could contribute to the gut𠄻rain axis and showed that the propionate produced from dietary substrates by colonic bacteria is able to stimulate intestinal gluconeogenesis and is associated with reduced stress behaviours, but its potential endocrine role remains to be addressed.

The gut microbiota has been acknowledged for its importance in gastrointestinal development, barrier integrity and function, metabolism, immune responses, and CNS development. The development of the CNS includes formation of the BBB: an essential component in neonates during critical periods of foetal brain development [ 145 ]. It has been shown in mouse models that the maternal gut microbiota can influence prenatal development of the BBB by causing hyperpermeability in foetal mice BBBs with germ-free mothers [ 129 ]. It has also been shown that the lack of normal gut microbiota in germ-free mice is associated with a hyperpermeability of the BBB [ 146 ]. Supporting these observations, studies in humans have also revealed altered microbial profiles in children with Autism spectrum disorders (ASD) [ 147 , 148 ], and oral treatment of autistic children with the vancomycin led to effective suppression of some of the gut microbiota involved in disease manifestation showing dramatic improvement. Interestingly, regression to autistic symptoms was seen upon the cessation of treatment with vancomycin [ 148 ].

In the context of hyperpermeability of the BBB, it has been hypothesized that this observed increase in permeability of the BBB may be the consequence of disorganised tight junctions and low expression of the transmembrane tight junction proteins claudin 5, occludin, Zo-1, Zo-2, efflux transport (P-glycoprotein and ABCG2), nutrient transport (Glut-1, Mct-1, and Lat-1), and others (basigin and carbonic anhydrase 4) [ 149 ]. Despite observational evidence, the precise signalling mechanisms between gut microbiota and maternal gut microbiota which modulates the BBB function remain poorly understood. It is of interest to note the current research efforts made in highlighting potential linkages between schizophrenia/other psychiatric disorders and the gut, oropharyngeal, and mucosal microbiomes. While this research is still in its infancy, previous linkages between brain development and psychiatric disorders/BBB hyperpermeability may provide some insight to either of or both conditions.

6.1. Mechanistic Insights on BBB Integrity/Permeability from Transcriptomics: Intrinsic Role of Microbial Metabolites

Recent genomic and proteomic studies of the BBB have identified unique molecular traits of this vascular bed, and the emerging concepts suggest that the BBB is heavily involved in brain function [ 150 ]. A number of animal and human studies support the existence of an intrinsic gut, brain communication, although the underlying mechanisms remain poorly defined. Accumulating evidence suggests that the gut microbiota is able to influence the integrity and permeability of the BBB, which is supported by hyperpermeability and dysregulation of interendothelial cell tight junctions in both antibiotic-treated and germ-free mice exhibiting considerably enhanced barrier permeability [ 151 ]. Interestingly, upon conventionalization, these impairments could be reversed. The mechanism(s) by which gut microbes are able to exert their influence remains unclear, but alterations in gut microbiota changes that can lead to consequential changes in brain chemistry independently of vagal or sympathetic neural pathways and in the absence of any immune response do suggest a role for soluble gut metabolites in BBB hyperpermeability [ 152 ].

The aforementioned data does highlight a likely role of short-chain fatty acids (SCFAs), which may be acting as key microbial mediators influencing the gut𠄻rain axis, although the majority of studies looking at SCFAs for their role in the gut𠄻rain axis largely focused on butyrate [ 153 ], as opposed to relatively fewer ones that investigated the role of propionate, a highly potent FFAR3 agonist.

It is to be noted that both butyrate and propionates show comparable plasma concentrations and receptor affinity, and increased intestinal propionate was found to be associated with reduced stress behaviors in both mice and humans. Thus, its role in endocrine mediation in the gut-brain axis remains underexplored. Moreover, given the presence of FFAR3 on endothelial cells, Hoyles et al. [ 144 ] hypothesized that propionate targeting of the endothelium of the BBB would represent an additional facet of the gut𠄻rain axis and explored using transcriptomics to study the effects of exposure to physiological levels of propionates to BBB. Treatment with propionates showed significant differential expression of 1136 genes of which 553 were upregulated and 583 were downregulated [ 154 ].

Mainly the protein processing in the endoplasmic reticulum and RNA transport pathways were activated upon exposure of cells to propionate, in addition to gene expression in pathways associated with nonspecific microbial infections that were inhibited by propionate. Other affected pathways were the cytosolic DNA-sensing pathway usually upregulated by pathogen DNA during microbial infections, thereby triggering innate immune response, NF κ B, and the Toll-like receptor signaling pathways. Of the 19,309 genes examined, 203 of the 224 genes were found to be associated with the BBB, and 11 of these DE genes were significantly associated with the inflammatory response, implying inflammation to be one of the key events in BBB hyperpermeability, which has a crossover between all the known NDs. Using hCMEC/D3 cells treated with TNF α and IFN γ , Reijerkerk et al. (2013) profiled the micro-RNAs that modulate BBB function under inflammatory conditions. With a panel of miRNAs identified to have differential expression induced by inflammatory mediators that also displayed opposing changes after barrier induction in the cell line, the authors further examined their expression in brain capillaries isolated via filtration from resected multiple sclerosis patient lesions. These samples showed decreased expression of miR-125a-5p [ 155 ]. miR-125a-5p is a key regulator of brain endothelial tightness and immune cell efflux, and these findings suggest that repair of a disturbed BBB through microRNAs may represent a novel avenue for effective treatment of MS and can be applied to other neurodegenerative diseases. Thus, finding miRNAs that regulate the expression of genes that are unique to the BBB microvasculature may open doors to unveiling how inflammation is governed in this immune privileged site [ 155 ].

It is important to iterate that, since the SCFAs are not able to fully recapitulate the BBB-restoring effects of conventionalization of germ-free animals, as shown by Hoyles et al. [ 144 ], it has been hypothesized that additional circulating gut-derived microbial mediators are possibly contributing to the regulation of BBB function, which warrants further investigation. To date 𾈀 different microbial metabolites are known to exist in human blood circulation [ 156 ] thus there is clearly a great potential in studying these metabolites for their role in gut dysbiosis, gut and brain communication, and changes in these metabolites in healthy vs diseased individuals, in addition to their influence on the levels of these metabolites on BBB integrity and hyperpermeability. These data will prove to be highly meaningful in understanding the development of neurological diseases, as variability in BBB function is increasingly being recognized across all NDs and cognitive impairment. Thus, the knowledge of tissue-specific gene expression at the BBB and identification of genes, their expression, miRNA, and proteome could provide new targets for drug delivery across the BBB and lead to the elucidation of mechanisms involved in brain pathology at the microvascular level. In this case more human studies seem warranted.

This review aimed to provide insight into the physiological, biochemical, and novel genomic mechanisms behind BBB hyperpermeability. Not only is this topic poorly characterised within literature, but also there is little overarching direction behind research efforts. Many papers were omitted from this review due to there being a lack of wider literature support or reliance on speculative evidence. A wider goal of this review was not only to provide insight on but to present potential research targets to fully characterise BBB hyperpermeability.

Oxidative stress appears to be a prevailing idea within literature of BBB hyperpermeability despite the mechanisms not being completely realized. Further researches into the mechanisms of hypoxia and reoxygenation are needed for this to be a more definitive lead. Furthermore, research into not only genes responsible for encoding antioxidants but the mechanisms surrounding triggering events such as “oxidative bursts” which stimulate production of antioxidants would be of importance in identifying areas for further research. It would be worthwhile to conduct further research into storage and active transport systems of nonenzymatic antioxidants as they may also be of interest. Unfortunately, antioxidant therapies are not capable of curing or halting ALS in humans or animal models currently, but they have been shown to increase motor performance across SOD1 mutant mouse studies [ 157 ]. It is currently suggested that antioxidants be used as adjunct therapies [ 157 ], and with a deeper understanding of oxidative processes that drive BBB hyperpermeability in ALS, perhaps antioxidant therapies can be made more effective.

Further investigation into cerebrospinal microbleeds is worth the effort given associations of microbleeds with BBB hyperpermeability in ALS and other neurodegenerative diseases. Epidemiology of MND and the BBB is surprisingly of little substance. There is much literature on very specific aspects of MND incidences however very little correlation between works has been done. Most epidemiological studies have relied on hospital data in country: country comparisons of MND prevalence. This is a concerning feature as many symptoms of MND can be mistaken for others and different countries have different funding allocated to hospitals resulting in better/more reported cases because of superior diagnosis.

Research into Circadian rhythms in humans and their relation to the BBB is novel and potentially links lifestyle factors to oxidative stress for specific reasons e.g., all smokers may not have an increase in the permeability of their BBB however, night-time smokers [ 158 ] may increase oxidative stress when the brain is vulnerable [ 119 – 121 ], leading to a hyperpermeable BBB, leading to MND.

Telomere length is a promising area of study to look at considering the findings in shortened telomeres almost reflect cases of MND i.e., men are more affected than women, and older populations are more affected than younger ones. Telomeres and their roles in oxidative stress are of great interest to pursue.

Lastly, almost all neurological disorders maintain a profound association with the BBB, and any alterations in the microvasculature of the brain lead to inflammation and hyperpermeability. Understanding the role of genes, proteins, and miRNA that form the BBB vasculature is vital to understanding the processes BBB governs during disease and will explain underlying reasons for the disruption of the BBB during infectious and neurodegenerative diseases. Small molecules, such as miRNA, can not only lead the way in identifying novel biomarkers, but may also explain how the gene and protein expression is regulated in the BBB by miRNAs. Reijerkerk et al. [ 155 ] have suggested that therapeutic application of microRNAs, such as miR-125a-5p, could potentially reestablish normal functioning of the brain vasculature in endothelial cell-based neurological diseases, in particular MS, and can be applied across NDs if we identify miRNAs in BBB.


Geospatial Technology & Data Science

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Department Statement of Equity

The faculty in the department of Geography & Geospatial Technology promote a classroom environment of equity and inclusion. We are committed to teaching through an antiracist lens that empowers students to explore and analyze the underlying causes of racial injustice in our world and take action for equity and positive change. We are committed to providing our students a learning experience free of racism, sexism, and other forms of bigotry while maintaining open lines of communication that provide a safe space for students to seek support.

The fields of Geography and Geospatial Technology provide data-driven evidence of racial and socioeconomic disparities through maps. These maps can be used as vehicles to drive change through shared information. Geography can be used to examine the cultural, historic and physical characteristics of divisions in our society and strives for equity through understanding and addressing the underlying causes of these divisions. Geospatial Technology is a suite of tools that empowers people to examine and share, via multimedia, patterns of inequity and advocate for change.

The faculty and students of Geography and Geospatial Technology programs include diverse racial and ethnic identities, nationalities, immigration status, gender expressions, socio-economic backgrounds, religions, ages and health conditions. Our students come from various life experiences and have different needs. The department faculty strive to include diverse voices and perspectives and provide every student with the resources, guidance and support that they need to ensure their success not only in the classroom but in the world beyond.

Geospatial equity resources

Quick facts

  • Archaeologists, architects, engineers, police and fire fighters, marketing and business, surveyors, data scientist, biologists and earth scientists all use geospatial technology.
  • Increasingly, public works employees need some knowledge of geospatial technology for their work.
  • A certificate or degree in geospatial technology can boost your earning potential and increase employability.
  • Foothill College offers evening and online classes to accommodate your schedule.

Why Study GIS at Foothill?

The Foothill College GIS Certificate Program takes a practical, hands-on approach to learning. Our program does not simply teach students how to use a specific software. Students in our program learn how to apply GIS to their discipline and gain experience in a variety of the leading GIS software products.

- Steve Rodriguez, IT Manager, City of Mountain View

Through the sequence of certificate courses, students will learn to plan and implement GIS projects. The Foothill College GIS Certificate Program curriculum is modeled after the National Science Foundation (NSF) and the National Center for Geographic Information Analysis (NCGIA) core curriculum in the geographic information sciences.

California residents pay just $31 per unit for classes at Foothill College. This means that the entire 34 unit Certificate of Achievement in GIS will cost you just $1,054 in tuition. This is a fraction of the cost of other GIS programs offered at UC, CSU or private universities. Financial aid is available for qualified students.

Broad Exposure

The Foothill College GIS Program uses three different software products: ESRI's ArcGIS Online, ArcGIS Pro 2.4, QGIS and more! No software purchase is required to particpate in our classes. You just need a computer with internet access and a web browser! Students access all software needed for class exercises and labs by logging into virtual machines through their web browser.

Degree & Program Types

Our program offers a set of certificates which scale up to an AS degree. These certificates were modeled on the GeoTech Center's model curriculum with guidance from the Foothill College GIS program advisory board and are newly approved by the State Chancellor's office for California Community Colleges. The certificates build a solid technical background in geographic information systems concepts.

Check out this list for a quick view of our geographic information systems programs. For program requirements and full course listings, view degrees and certificates information. All degrees and certificates can be taken completely online, or you can enroll in hybrid classes and come to campus for more hands-on instruction.


Systèmes d'information géographique

In this webinar we show how to create inset maps, faceted maps, animated maps, interactive mapping applications, cartograms, raster maps, and bridge over from R to QGIS with packages sf , tmap , raster , leaflet , shiny , ggplot2 , ggmap , grid , mapview , cartogram , and qgisprocess .

€œBasics of GIS mapping in Râ€

Webinar (2020-Dec-09) by Marie-Hélène Burle

In this webinar, we introduce simple GIS tasks as well as map production in R using the packages sf and tmap .

€œGeospatial analysis with HPCâ€

Webinar (2019-Dec-11) by Ian Percel

This webinar provides an introduction to basic tools of spatial data analysis and modelling that are available as open source libraries in Python. It consists of two parts: GeoPandas and the parallelization of spatial joins.

The first portion of the talk introduces the core API of GeoPandas and emphasizes how it can be used to link relational data structures to geometric objects that represent spatial subsets. This includes a brief introduction to loading data from geodatabases, mapping, aggregating, spatial filtering, and simple spatial joins. The second portion of the talk focuses on how to implement parallel versions of spatial join operations. This examines alternatives that have been developed in the data science community for providing more efficient handling of GEOS pointers and subclassing Dask DataFrames.


Academics

We offer a 42-unit, online Bachelors of Science in Geographic Information Science and Technology. Our program is designed to train future GIST professionals and academics.

Masters of Science in GIST (MS-GIST), In Person and Online

We offer two Masters of Science degree options: a fully online program and an in-person accelerated night program. Our degrees are aimed toward the working professional seeking careers or advancement in careers in Geographic Information Science and Technology.

Professional Certificate in GIS (P-GIST), Online

The Professional Geographic Information Systems Technology (P-GIST) certificate provides training for those seeking employment in the high growing geospatial industry.

Academic Minor in GIST (In Person or Online)

Students in any degree program can minor in GIST. The GIST minor provides top-quality training and coursework. Our flexible schedule and consistent course offerings are ideal for MA, MS, and PhD students from any department on campus.

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